导读随着现代恶性血液病治疗手段的发展，IFD的发病率呈上升趋势，严重威胁患者生命。目前，新的诊疗指南与其它临床指南意义，对于指导临床工作具有深远现实意义。
由于IFD发生于恶性血液病的病程之中，起病隐袭，临床症状不典型且与其原发病重叠，临床难于发现，临床工作中时刻提高认识，借鉴间接经验不失为发现IBD的捷径。致力从流行病学资料、临床研究文献中寻找IFD蛛丝马迹：国内外流行病学研究显示，血液病患者IFD的总体发病率呈现上升趋势，其发生率在不同疾病人群中存在一定差异。最常见的病原菌是以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲菌为主的丝状真菌，分别占到70%-90%和10%-20%。根据临床研究，IFD的临床表现及特点缺少特异性，除发热外，伴有累及器官症状。老龄化、累计使用3种以上广谱抗菌药物及糖皮质激素都是影响疗效的危险因素[2]，感染部位以肺部为主。患者有以下特点[3]：
（1）多为粒细胞缺乏、免疫功能抑制或低下者，不易形成明确的感染灶。在粒细胞缺乏8~14d发病率最高，可能与此时患者已发生细菌感染但粒细胞缺乏未恢复故感染难以控制，易于继发或疑似IFD有关。
（2）40~60岁是发生率最高的年龄段，与该年龄段多接受强化化疗甚至造血干细胞移植等治疗有关。熊丹[4]等研究，恶性血液病患者初次化疗后并发侵袭性真菌感染发生率较高，危险因素为老年（≥60岁）、粒细胞缺乏持续时间（≥7d）、广谱抗生素使用时间（≥7d）、原发病转归不良（P＜0.01或0.05）。
（3）患者联合应用抗菌药物的力度相对诊断IFD者更强，特别是针对不能诊断IFD但治疗有效病例，血液病患者合并发热，使用多种广谱抗菌药物无效或者起初有效但3-7d再次发热时[5]，提示我们严重细菌感染时应考虑到IFD的可能性。
（4）肺部CT为IFD诊断的重要检测手段。高分辨CT扫描的表现形式多样，表现为结节影、斑片状或条索状渗出液、毛玻璃影、空洞等[4]。在临床工作中，当出现结节影、楔形实变、晕征、空洞、空气新月征等特异性改变时对早期诊断意义较大。
（5）柴国伟[6]等研究显示，广谱抗生素使用7d、持续粒细胞缺乏5d以上、治疗期间使用糖皮质激素、住院时间超过20d是导致恶性血液病患者发生IBD的易感因素。
二、细化恶性血液病患者IFD的分层诊断
IFD诊断标准由危险因素（宿主因素）、临床特征、微生物学指标和组织病理学等内容组成。上述标准构成了IFD的完整诊断内容。但是，临床上由于该病表现非特异，早期诊断十分困难，达到上述标准诊断，易于延误诊治，实际临床工作中进一步细化，给予了诊断分层和分级处理。最新诊断标准在诊断体系中保留了确诊、临床诊断及拟诊，并沿用未确定的诊断分层。供参考，具体如下[1]：
1.确诊
真菌血病：具备组织病理学指标：血液真菌培养检出霉菌（如马尔尼菲青霉、镰刀霉，不包括其他曲霉菌或青霉属）、血培养酵母（念珠菌属和隐球菌属）或酵母样菌阳性，同时临床症状及体征符合相关致病菌感染。
2.临床诊断IFD
具有至少1项宿主因素、1项临床标准及1项微生物学标准
3.拟诊IFD
具有至少1项宿主因素、1项临床标准，而缺乏微生物学标准。
4.未确定IFD
具有至少1项宿主因素，临床证据及微生物结果不符合确诊、临床诊断及拟诊IFD标准。未确定IFD的分层诊断以及对应的经验治疗和诊断驱动治疗在临床上有重要作用，能够提高IFD疗效，降低IFD的死亡率。
未达侵袭性真菌病概念的提出，有利于提高对于IFD早期诊断的意识，及早治疗，降低死亡率。虽一定程度上可能造成诊断治疗扩大化，但利大于弊[1，2]。
值得一提的是在微生物学指标中，血浆1，3-β-D葡聚糖检测（G试验）和曲霉半乳甘露聚糖检测（GM试验）在恶性血液病IFD中的诊断价值。其阳性具有临床诊断意义。
三、规范恶性血液病患者IFD的分级治疗
IFD分层诊断，为下一步分级治疗打下了基础。其治疗策略如下：对于高危患者或未确定IFD给予预防止疗；拟诊IFD给予经验治疗；临床诊断IFD患者给予诊断驱动治疗（抢先治疗）；确诊IFD给予目标性治疗。详见文献[1]，内容详实，操作性强，此处不再赘述。
四、对完善恶性血液病患者IFD诊治研究思考
最新版本治疗指南在指导临床工作中的作用是毋容置疑的，但是并不完善，由于临床IFD的隐匿性和不确定性，该指南突出了全面防控思路，不能避免存在诊治扩大化的倾向。随着循证医学证据的不断出现，临床研究必然沿着精准医学方向发展，未确定IFD诊断可能会越来越少，直至消失，完善恶性血液病患者IFD的防止举措仍然任重而道远。
五、小结
IFD是恶性血液病患者的常见感染并发症。随着现代恶性血液病治疗手段的发展，IFD的发病率呈上升趋势，严重威胁患者生命。目前，新的诊疗指南与其它临床指南意义，对于指导临床工作具有深远现实意义。随着精准医学的发展，完善恶性血液病患者IFD的防止策略仍然任重而道远。
参考文献
[1]中国侵袭性真菌感染工作组.血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第五次修订版）.中华内科杂志.2017，56（6）：453-458
[2]赵蔚，孙芳.327例恶性血液病合并侵袭性真菌病患者的临床分析.中国真菌病学杂志，2017，12（6）：346-351
[3]林雪梅，邓琦，赵明峰，等.血液病患者未达侵袭性真菌病诊断的临床研究.中华医院感染学杂志，2015，25（16）：3743-3745
[4]熊丹，李末娟，何红华，等.恶性血液病患者初次化疗后并发侵袭性真菌感染的危险因素及防止对策.广东医学院学报，2016，第3期272-275
[5]熊丹，李末娟，吴东红，等.59例恶性血液病患者合并侵袭性真菌病的临床分析.中国医药科学，2016，6（5）：18-22
[6]柴国伟，李旭东，陈晓阳.恶性血液病患者合并侵袭性真菌感染92例临床特点及疗效分析.中国医师进修杂志，2014，37（13）：51-53
侵袭性真菌病(invasivefungaldisease，IFD)系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病[1]。随着现代恶性血液病治疗手段的发展，IFD的发病率呈上升趋势，IFD病情重，病死率高，目前已成为恶性血液病患者病情加重乃至死亡的主要原因之一。研究恶性血液病患者合并IFD的特点，做到早期诊断、早期治疗及合理选择抗真菌药物是临床医生面临的重要问题。兹复习近年来的文献，对恶性血液病患者侵袭性真菌感染诊治进展作一综述。
由于IFD发生于恶性血液病的病程之中，起病隐袭，临床症状不典型且与其原发病重叠，临床难于发现，临床工作中时刻提高认识，借鉴间接经验不失为发现IBD的捷径。致力从流行病学资料、临床研究文献中寻找IFD蛛丝马迹：国内外流行病学研究显示，血液病患者IFD的总体发病率呈现上升趋势，其发生率在不同疾病人群中存在一定差异。最常见的病原菌是以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲菌为主的丝状真菌，分别占到70%-90%和10%-20%。根据临床研究，IFD的临床表现及特点缺少特异性，除发热外，伴有累及器官症状。老龄化、累计使用3种以上广谱抗菌药物及糖皮质激素都是影响疗效的危险因素[2]，感染部位以肺部为主。患者有以下特点[3]：
（1）多为粒细胞缺乏、免疫功能抑制或低下者，不易形成明确的感染灶。在粒细胞缺乏8~14d发病率最高，可能与此时患者已发生细菌感染但粒细胞缺乏未恢复故感染难以控制，易于继发或疑似IFD有关。
（2）40~60岁是发生率最高的年龄段，与该年龄段多接受强化化疗甚至造血干细胞移植等治疗有关。熊丹[4]等研究，恶性血液病患者初次化疗后并发侵袭性真菌感染发生率较高，危险因素为老年（≥60岁）、粒细胞缺乏持续时间（≥7d）、广谱抗生素使用时间（≥7d）、原发病转归不良（P＜0.01或0.05）。
（3）患者联合应用抗菌药物的力度相对诊断IFD者更强，特别是针对不能诊断IFD但治疗有效病例，血液病患者合并发热，使用多种广谱抗菌药物无效或者起初有效但3-7d再次发热时[5]，提示我们严重细菌感染时应考虑到IFD的可能性。
（4）肺部CT为IFD诊断的重要检测手段。高分辨CT扫描的表现形式多样，表现为结节影、斑片状或条索状渗出液、毛玻璃影、空洞等[4]。在临床工作中，当出现结节影、楔形实变、晕征、空洞、空气新月征等特异性改变时对早期诊断意义较大。
（5）柴国伟[6]等研究显示，广谱抗生素使用7d、持续粒细胞缺乏5d以上、治疗期间使用糖皮质激素、住院时间超过20d是导致恶性血液病患者发生IBD的易感因素。
二、细化恶性血液病患者IFD的分层诊断
IFD诊断标准由危险因素（宿主因素）、临床特征、微生物学指标和组织病理学等内容组成。上述标准构成了IFD的完整诊断内容。但是，临床上由于该病表现非特异，早期诊断十分困难，达到上述标准诊断，易于延误诊治，实际临床工作中进一步细化，给予了诊断分层和分级处理。最新诊断标准在诊断体系中保留了确诊、临床诊断及拟诊，并沿用未确定的诊断分层。供参考，具体如下[1]：
1.确诊
真菌血病：具备组织病理学指标：血液真菌培养检出霉菌（如马尔尼菲青霉、镰刀霉，不包括其他曲霉菌或青霉属）、血培养酵母（念珠菌属和隐球菌属）或酵母样菌阳性，同时临床症状及体征符合相关致病菌感染。
2.临床诊断IFD
具有至少1项宿主因素、1项临床标准及1项微生物学标准
3.拟诊IFD
具有至少1项宿主因素、1项临床标准，而缺乏微生物学标准。
4.未确定IFD
具有至少1项宿主因素，临床证据及微生物结果不符合确诊、临床诊断及拟诊IFD标准。未确定IFD的分层诊断以及对应的经验治疗和诊断驱动治疗在临床上有重要作用，能够提高IFD疗效，降低IFD的死亡率。
未达侵袭性真菌病概念的提出，有利于提高对于IFD早期诊断的意识，及早治疗，降低死亡率。虽一定程度上可能造成诊断治疗扩大化，但利大于弊[1，2]。
值得一提的是在微生物学指标中，血浆1，3-β-D葡聚糖检测（G试验）和曲霉半乳甘露聚糖检测（GM试验）在恶性血液病IFD中的诊断价值。其阳性具有临床诊断意义。
三、规范恶性血液病患者IFD的分级治疗
IFD分层诊断，为下一步分级治疗打下了基础。其治疗策略如下：对于高危患者或未确定IFD给予预防止疗；拟诊IFD给予经验治疗；临床诊断IFD患者给予诊断驱动治疗（抢先治疗）；确诊IFD给予目标性治疗。详见文献[1]，内容详实，操作性强，此处不再赘述。
四、对完善恶性血液病患者IFD诊治研究思考
最新版本治疗指南在指导临床工作中的作用是毋容置疑的，但是并不完善，由于临床IFD的隐匿性和不确定性，该指南突出了全面防控思路，不能避免存在诊治扩大化的倾向。随着循证医学证据的不断出现，临床研究必然沿着精准医学方向发展，未确定IFD诊断可能会越来越少，直至消失，完善恶性血液病患者IFD的防止举措仍然任重而道远。
五、小结
IFD是恶性血液病患者的常见感染并发症。随着现代恶性血液病治疗手段的发展，IFD的发病率呈上升趋势，严重威胁患者生命。目前，新的诊疗指南与其它临床指南意义，对于指导临床工作具有深远现实意义。随着精准医学的发展，完善恶性血液病患者IFD的防止策略仍然任重而道远。
参考文献
[1]中国侵袭性真菌感染工作组.血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第五次修订版）.中华内科杂志.2017，56（6）：453-458
[2]赵蔚，孙芳.327例恶性血液病合并侵袭性真菌病患者的临床分析.中国真菌病学杂志，2017，12（6）：346-351
[3]林雪梅，邓琦，赵明峰，等.血液病患者未达侵袭性真菌病诊断的临床研究.中华医院感染学杂志，2015，25（16）：3743-3745
[4]熊丹，李末娟，何红华，等.恶性血液病患者初次化疗后并发侵袭性真菌感染的危险因素及防止对策.广东医学院学报，2016，第3期272-275
[5]熊丹，李末娟，吴东红，等.59例恶性血液病患者合并侵袭性真菌病的临床分析.中国医药科学，2016，6（5）：18-22
[6]柴国伟，李旭东，陈晓阳.恶性血液病患者合并侵袭性真菌感染92例临床特点及疗效分析.中国医师进修杂志，2014，37（13）：51-53
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