导读儿科SRNS的治疗一直是儿科医生所面临的棘手问题。SRNS在治疗过程中往往出现多种合并症或伴发症，加之治疗药物引起的各种不良反应，相互影响，从而成为困扰临床的“瓶颈问题”。
SRNS是指患者使用常规剂量(泼尼松1mg/kg·d)的糖皮质激素治疗8-12周（局灶阶段性肾小球硬化症为16周）无效，或初始使用激素治疗有效，复发后再次使用激素治疗无效[1]。
临床研究显示：在PNS患儿中，大多数患儿对激素敏感，但仍有10%-20%的PNS患儿对激素抵抗[2]；在激素治疗敏感的微小病变肾病的儿童，激素抵抗的发生率约为5%。SRNS是临床上导致PNS难治的主要原因之一，50%SRNS患者5年内进展为终末期肾病，10年肾存活率仅为40%。
二、发生机制
SRNS的发生机制一直是研究的热点课题。近年来，研究发现，SRNS的发生与糖皮质激素受体、PNS的病理类型、免疫因素及遗传因素等方面有关，但对于PNS激素抵抗的具体机制尚无定论[2]。但目前已经发现有8个不同的单基因突变可能引起SRNS。其中常染色体隐性遗传基因NPHS1（编码nephrin分子）、NPHS2（编码podocin分子）、LAMB2[编码层黏蛋白β2（laminin-β2）]、PLCE1[编码磷脂酶C-ε（phospholipaseC-ε）]以及常染色体显性遗传基因WT1（Wilms'tumorgene，编码WT1分子）将导致儿童时期发病[3]。
三、防止策略
儿科SRNS的治疗一直是儿科医生所面临的棘手问题。SRNS在治疗过程中往往出现多种合并症或伴发症，加之治疗药物引起的各种不良反应，相互影响，从而成为困扰临床的“瓶颈问题”。临床影响激素疗效的因素非常复杂，临床医生应该了解NS发生激素抵抗的诸多相关因素，全面分析每个病例的具体情况[1]。
1.积极采取措施，合理有效地控制各种合并症。
2.加强健康教育，严格遵守医嘱规律服用激素，提高治疗疾病的信心，降低因激素使用不规范导致激素抵抗的发生率。
3.为了更快、更有效的治疗并且希望能够减少激素的远期用量，大剂量激素冲击治疗可作为一种治疗选择。大剂量的激素能够产生显著但却短暂的抗炎效应，其中许多机制尚不明了，目前缺乏激素冲击疗法的随机对照研究以观察其长期疗效以及副作用，并且最适剂量也未达到共识，由于激素抵抗常常发生于依从性差、用药不规范者，所以激素冲击仍不失为一种可以尝试的治疗SRNS的方法[3]。
4.选用循证推荐治疗方案优化治疗[4]。口服环磷酰胺（CTX）12周的方案（证据级别为4级），环孢菌素(CsA)方案（证据级别为4级）。静脉CTX冲击治疗，每月1次，共6次（证据级别为2级）。
5.临床研究（肾活检）显示局灶阶段性肾小球肾炎（FSGS）是SRNS的主要病理类型，其次为膜增殖性肾小球肾炎（MPGN）。对于SRNS-FSGS患儿，根据循证基础推荐的方案：口服CTX12周（I，A级），推荐无效；CsA至少6月，（I，A级），推荐有效；静脉甲基泼尼松龙加烷化剂6个月-1年（4，D级），推荐可能有效；静脉CTX，每月1次，共6次，推荐可能有效[4]。
6.利妥单抗（RTX）治疗，初步研究RTX对小儿SRNS效果明显且副作用小[3]，有待进一步循证医学证据支持。
7.中医中药治疗[5]。中医中药在治疗SRNS中有独特的优势，在宏观辨证的根本上，参照微观辨证（肾活检、实验室检查指标），进行辨证论治，组方用药。应该认真总结，深入挖掘中医中药独特经验，为患者服务。
四、存在问题
1.对于SRNS定义中规定时间不同：2001年中华医学会儿科学分会肾脏病学组定义为以泼尼松足量治疗8周尿蛋白仍阳性[6]；2008年国内西安指南定义SRNS是指以泼尼松足量治疗>4周；2012年KDIGO指南中SRNS以泼尼松2mg/(kg·d)口服8周，或60mg/(m2·d)口服4周继以泼尼松1.5mg/kg或40mg/m2隔日用药4周后蛋白尿仍为阳性，作为判断SRNS的标准[7]；考虑到药物不良反应、患儿及患儿家长的依从性，上述概念为8-12周。凡此种种，虽均具有重要的临床价值，由于规定时间不同，判断标准不同，难免造成临床混乱。
2.2008年国内西安指南定义SRNS是指以泼尼松足量治疗>4周尿蛋白仍阳性，特别提出除外感染、遗传等因素所致者。附加条件虽然严谨，但实际临床使用困难，表现在对于一些隐匿性感染和遗传因素，基层限于条件，检测难以开展，从而难于排除。该标准可能不适合基层单位。
3.目前对于PNS激素抵抗具体机制不十分清楚，PNS激素抵抗与细胞色素P450(CYP450)的关系国内外尚无报道[2]。势必影响发病机制的全面阐述。
4.目前SRNS某些治疗决策循证医学证据级别较低，有待进一步研究将措施再优化和提高。
五、小结
由于糖皮质激素抵抗的机制非常复杂，国内外研究者大多从分子及基因水平去探讨糖皮质激素抵抗发生的机制。CYP450是重要的药物Ⅰ相代谢酶，可以催化多种外源性化合物的氧化和还原代谢，人体内约有75%的药物代谢通过CYP450酶进行，文献对于药物影响研究颇多，而对于与激素代谢相关的CYP450与激素抵抗关系的研究几乎是空白[2]。有待进一步研究。目前，尽管治疗方法较多，仍缺乏统一的治疗方案。中医中药在治疗SRNS中有独特的优势，期待深入挖掘。随着循证医学证据的不断增加和临床研究的不断深入，相信对SRNS发生机制的研究必定会有新的突破，临床治疗水平也会有大的提高。
参考文献
[1]叶琨，彭小梅.激素抵抗型肾病综合征早期预测因素的研究进展.内科，2008，3（6）：917-919
[2]陈春梅，夏运成.原发性肾病综合征激素抵抗的研究现状.广东医学，2014，35（3）：461-464
[3]刘岳明，杨剑辉.激素抵抗型肾病综合征机制及治疗进展.国际泌尿系统杂志，2010，30（3）：411-414
[4]徐虹.激素耐药综合征的治疗.临床儿科杂志，2005，23（4）：202-204
[5]戴恩来.激素抵抗型肾病综合征的中西医结合治疗思路.中国中西医结合肾病杂志，2015，（7）：565-567
[6]中华医学会儿科学分会肾脏病学组.小儿肾小球疾病的临床分类、诊断及治疗.中华儿科杂志，2001，39（12）：746-749
[7]毛建华，王文静.2012年KDIGO儿童激素耐药型肾病综合征的诊断与治疗指南与2008年国内西安指南比较.中华实用儿科临床杂志2013；28(17)：1284-1286
原发性肾病综合征(PrimaryNephroticSyndrome，PNS)是儿童最常见的肾小球疾病，糖皮质激素治疗PNS一直是国内外治疗公认的首选药物。在其治疗过程中，激素抵抗、依赖以及复发是临床经常遇到的热点问题。其中，激素抵抗型肾病综合征(steroidresistantnephroticsyndrome，SRNS)容易引发慢性肾脏疾病。本篇复习近年来有关文献，对SRNS临床研究作一综述：
SRNS是指患者使用常规剂量(泼尼松1mg/kg·d)的糖皮质激素治疗8-12周（局灶阶段性肾小球硬化症为16周）无效，或初始使用激素治疗有效，复发后再次使用激素治疗无效[1]。
临床研究显示：在PNS患儿中，大多数患儿对激素敏感，但仍有10%-20%的PNS患儿对激素抵抗[2]；在激素治疗敏感的微小病变肾病的儿童，激素抵抗的发生率约为5%。SRNS是临床上导致PNS难治的主要原因之一，50%SRNS患者5年内进展为终末期肾病，10年肾存活率仅为40%。
二、发生机制
SRNS的发生机制一直是研究的热点课题。近年来，研究发现，SRNS的发生与糖皮质激素受体、PNS的病理类型、免疫因素及遗传因素等方面有关，但对于PNS激素抵抗的具体机制尚无定论[2]。但目前已经发现有8个不同的单基因突变可能引起SRNS。其中常染色体隐性遗传基因NPHS1（编码nephrin分子）、NPHS2（编码podocin分子）、LAMB2[编码层黏蛋白β2（laminin-β2）]、PLCE1[编码磷脂酶C-ε（phospholipaseC-ε）]以及常染色体显性遗传基因WT1（Wilms'tumorgene，编码WT1分子）将导致儿童时期发病[3]。
三、防止策略
儿科SRNS的治疗一直是儿科医生所面临的棘手问题。SRNS在治疗过程中往往出现多种合并症或伴发症，加之治疗药物引起的各种不良反应，相互影响，从而成为困扰临床的“瓶颈问题”。临床影响激素疗效的因素非常复杂，临床医生应该了解NS发生激素抵抗的诸多相关因素，全面分析每个病例的具体情况[1]。
1.积极采取措施，合理有效地控制各种合并症。
2.加强健康教育，严格遵守医嘱规律服用激素，提高治疗疾病的信心，降低因激素使用不规范导致激素抵抗的发生率。
3.为了更快、更有效的治疗并且希望能够减少激素的远期用量，大剂量激素冲击治疗可作为一种治疗选择。大剂量的激素能够产生显著但却短暂的抗炎效应，其中许多机制尚不明了，目前缺乏激素冲击疗法的随机对照研究以观察其长期疗效以及副作用，并且最适剂量也未达到共识，由于激素抵抗常常发生于依从性差、用药不规范者，所以激素冲击仍不失为一种可以尝试的治疗SRNS的方法[3]。
4.选用循证推荐治疗方案优化治疗[4]。口服环磷酰胺（CTX）12周的方案（证据级别为4级），环孢菌素(CsA)方案（证据级别为4级）。静脉CTX冲击治疗，每月1次，共6次（证据级别为2级）。
5.临床研究（肾活检）显示局灶阶段性肾小球肾炎（FSGS）是SRNS的主要病理类型，其次为膜增殖性肾小球肾炎（MPGN）。对于SRNS-FSGS患儿，根据循证基础推荐的方案：口服CTX12周（I，A级），推荐无效；CsA至少6月，（I，A级），推荐有效；静脉甲基泼尼松龙加烷化剂6个月-1年（4，D级），推荐可能有效；静脉CTX，每月1次，共6次，推荐可能有效[4]。
6.利妥单抗（RTX）治疗，初步研究RTX对小儿SRNS效果明显且副作用小[3]，有待进一步循证医学证据支持。
7.中医中药治疗[5]。中医中药在治疗SRNS中有独特的优势，在宏观辨证的根本上，参照微观辨证（肾活检、实验室检查指标），进行辨证论治，组方用药。应该认真总结，深入挖掘中医中药独特经验，为患者服务。
四、存在问题
1.对于SRNS定义中规定时间不同：2001年中华医学会儿科学分会肾脏病学组定义为以泼尼松足量治疗8周尿蛋白仍阳性[6]；2008年国内西安指南定义SRNS是指以泼尼松足量治疗>4周；2012年KDIGO指南中SRNS以泼尼松2mg/(kg·d)口服8周，或60mg/(m2·d)口服4周继以泼尼松1.5mg/kg或40mg/m2隔日用药4周后蛋白尿仍为阳性，作为判断SRNS的标准[7]；考虑到药物不良反应、患儿及患儿家长的依从性，上述概念为8-12周。凡此种种，虽均具有重要的临床价值，由于规定时间不同，判断标准不同，难免造成临床混乱。
2.2008年国内西安指南定义SRNS是指以泼尼松足量治疗>4周尿蛋白仍阳性，特别提出除外感染、遗传等因素所致者。附加条件虽然严谨，但实际临床使用困难，表现在对于一些隐匿性感染和遗传因素，基层限于条件，检测难以开展，从而难于排除。该标准可能不适合基层单位。
3.目前对于PNS激素抵抗具体机制不十分清楚，PNS激素抵抗与细胞色素P450(CYP450)的关系国内外尚无报道[2]。势必影响发病机制的全面阐述。
4.目前SRNS某些治疗决策循证医学证据级别较低，有待进一步研究将措施再优化和提高。
五、小结
由于糖皮质激素抵抗的机制非常复杂，国内外研究者大多从分子及基因水平去探讨糖皮质激素抵抗发生的机制。CYP450是重要的药物Ⅰ相代谢酶，可以催化多种外源性化合物的氧化和还原代谢，人体内约有75%的药物代谢通过CYP450酶进行，文献对于药物影响研究颇多，而对于与激素代谢相关的CYP450与激素抵抗关系的研究几乎是空白[2]。有待进一步研究。目前，尽管治疗方法较多，仍缺乏统一的治疗方案。中医中药在治疗SRNS中有独特的优势，期待深入挖掘。随着循证医学证据的不断增加和临床研究的不断深入，相信对SRNS发生机制的研究必定会有新的突破，临床治疗水平也会有大的提高。
参考文献
[1]叶琨，彭小梅.激素抵抗型肾病综合征早期预测因素的研究进展.内科，2008，3（6）：917-919
[2]陈春梅，夏运成.原发性肾病综合征激素抵抗的研究现状.广东医学，2014，35（3）：461-464
[3]刘岳明，杨剑辉.激素抵抗型肾病综合征机制及治疗进展.国际泌尿系统杂志，2010，30（3）：411-414
[4]徐虹.激素耐药综合征的治疗.临床儿科杂志，2005，23（4）：202-204
[5]戴恩来.激素抵抗型肾病综合征的中西医结合治疗思路.中国中西医结合肾病杂志，2015，（7）：565-567
[6]中华医学会儿科学分会肾脏病学组.小儿肾小球疾病的临床分类、诊断及治疗.中华儿科杂志，2001，39（12）：746-749
[7]毛建华，王文静.2012年KDIGO儿童激素耐药型肾病综合征的诊断与治疗指南与2008年国内西安指南比较.中华实用儿科临床杂志2013；28(17)：1284-1286
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