小儿生长激素缺乏症的诊断与治疗

导读小儿生长激素缺乏症（GHD）虽然罕见，但可治疗，干预措施推荐GH替代治疗，目前除GHIS患者不用GH治疗外，无论特发性或继发性GHD主要采用GH替代治疗。GH是一把双刃剑，临床治疗把握分寸是关键。

小儿生长激素缺乏症(growthhormonedeficiency,GHD)是指下丘脑或垂体前叶病变致垂体分泌生长激素部分或完全性缺乏,导致生长发育障碍性疾病[1]。其发病率约为1/8500。临床容易于其它引起矮身材疾病混淆导致诊断困难，甚至延误治疗，给儿童造成身心损害的不良后果。该病虽然罕见但可治疗。而且开始治疗年龄越小，效果越好。为提高认识诊治水平，兹复习近年来文献，谈谈小儿GHD的诊断与治疗。

一、病因分类

生长激素（GH）由垂体中的生长激素细胞合成、存储和分泌。任何影响垂体分泌生长素引起的疾病都是GHD的病因，所以下丘脑-垂体前叶先天性异常、特发性功能减退、继发性病变（如外伤、炎症、肿瘤等）是其发病的主要原因。根据垂体分泌生长素的程度，GHD可分为部分缺乏性生长激素缺乏症（PGHD）、生长激素完全性缺乏症（CGHD）及生长激素不敏感综合征（GHIS）。其中，Laron综合征多呈常染色体隐性遗传是原发性GHIS的典型代表；根据病因，GHD主要分为原发性、继发性两大类。

二、诊断探索

（一）从病史入手，及早发现诊断线索

GHD患者依年龄不同而有不同临床表现。GHD的部分患儿出生时有难产史、窒息史或者胎位不正，以臀位、足位产多见。出生时身长正常，出生后5个月起出现生长减慢，1～2岁明显。多于2岁后才引起注意。婴儿可表现为低血糖、持续性黄疸和阴茎小，儿童多因生长障碍而就诊，继发于其它疾病者有相应的原发病临床表现。儿童期GHD发病表现为生长迟缓和GH不足所致的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。由此可见，身材矮小已成为小儿GHD诊断的主要线索。对矮小病辨因是诊断GHD不可或缺的首要环节。最近有人研究发现[2]：GHD是矮小症的最常见的原因。根据矮小的严重程度，将身高标准差比值（SDS）≤-3作为严重矮小，SDS＞-3作为一般矮小。完全性缺乏GHD是严重矮小中常见的病因；而特发性矮小是一般矮小中最常见病因。提示矮小的严重程度是诊断GHD，特别是CGHD的一个很重要的因素。

（二）GHD诊断目前尚缺乏统一可靠的标准。人们对GHD诊断探索的脚步一直没有停止。

1.含GH峰值的诊断标准[3]曾一度被广泛应用：患者多为原发性、匀称性身材矮小，有1个或多个临床特征，经药物（精氨酸及可乐宁）激发后，GH峰值均＜10μg/L，且年生长速率＜5cm。其中，GH峰值＜5μg/L为CGHD、5-10μg/L之间为PGHD。中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组制定的符合我国人群的《矮身材儿童诊治指南》也沿用了上述标准[4]。具体如下：GH峰值在药物刺激试验过程中＜5μg/L即为生长激素完全性缺乏；介于5-10μg/L之间为部分缺乏；＞10μg/L则属正常。

虽然药物激发试验是诊断GHD的重要依据，但具有一定的局限性，重复性差，不能作为GHD诊断的金标准。试验诊断阈值是人为设定的，峰值受年龄、性别、青春期发育及激发药物等因素的影响。对GHD的诊断应该是综合的，而非只简单的根据身材矮，加上GH药物激发试验GH峰值＜10μg/L下诊断[1]。

2.大量研究显示，IFG-1正常不能排除严重GHD。而低水平的IGF-1则强烈提示严重GHD。因此，对于儿童GHD患者有人建议使用胰岛素样生长因子（IGF）-1和IGF结合蛋白（IGFBP）-3，结合影像学和基因学来进行诊断[5]。明显低水平的IGF-1合并3种或以上其它垂体激素缺乏可诊断GHD而不需要激发试验。IGFBP-3敏感性低且个体差异大，其水平降低仅表示可能存在GHD,还需进一步相关检查。

由此可见，临床诊断必须是综合的。单纯依靠某一个指标，必然出现诊断方向的偏离。

三、治疗策略

关于小儿GHD的治疗，临床总的原则是在明确诊断的基础上给予分类指导，区别病因、采取个性化的综合治疗措施治疗。开始治疗年龄越小，效果越好。规范治疗，受益高。

目前，国外不同研究学会提出多个GH相关的临床指南和共识，但尚存在不同意见，需通过更多循证医学证据以修正。我国目前对儿童GHD患者应用GH可参考《矮身材儿童诊治指南》:基因重组人生长激素(rhGH)国内常用剂量是0.1-0.15IU/kg，每日皮下注射一次，每周6～7次的方案[4]。对期望长高者，一般认为止骨骺愈合为止。在停止生长和青春期后进行内分泌再评估，因为有些患者如有其它问题可能需要长期甚至终生GH治疗。对于继发性GHD患儿，除GH治疗外，尚需治疗原发疾病。GH对颅内肿瘤术后导致的生长激素缺乏症患者或者白血病患者需慎用。对GHIS来说，患者对外源性GH治疗无反应，唯一有效的治疗措施是应用重组人IGF-1替代治疗。

目前，国内在儿童GHD的过渡期尚缺乏统一的诊疗指南和建议。国外英格兰和威尔士临床专家学会建议对于儿童患者，生长完成后，GH替代治疗需终止2-3月，重新评估GH水平以决定是否需要继续替代治疗[5]。2003年美国临床内分泌学会（AACE）的GHD相关指南中，过渡期推荐起始剂量为0.4-0.8mg/d，之后每4-6周增加1次剂量，增加幅度为0.2-0.4mg/d。最终维持剂量在1.2-2.0mg/d。而2005年欧洲儿科内分泌学会（ESPE）发布的专家共识，提出的起始剂量相对较小（0.2-0.5mg/d），之后需根据临床反应和IGF-1水平控制在正常范围内。如已达到较好的临床反应，而IGF-1未达年龄对因的正常范围，可不比继续增加治疗剂量[6]。提示我们在临床工作中，儿童生长激素治疗不能千篇一律，应遵循个体化原则。

长期以来，GHD儿童的常规治疗方法是每日一次生长激素皮下注射，用于改善身高和代谢异常。对于患者和其照护者而言，沉重的每日注射治疗负担，导致依从性不佳和总体的治疗效果下降。

有消息指出，每周一次的TransCon人生长激素(TransConhGH)的III期临床试验申请已获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准，即将在中国开展治疗儿童生长激素缺乏症的III期临床研究。相信在不久的将来一定会给患者带来福音。

四、小结

小儿GHD是罕见但可治疗的疾病。由于矮身材的存在，可能导致自卑、性格孤僻等心理障碍，应及早诊断并及时进行干预。干预措施推荐GH替代治疗。提高儿童治疗的依从性，变被动为主动，走出误诊、漏诊、延误治疗的怪圈。临床要分类诊断，指导治疗,采取个性化的综合治疗措施治疗。GH是一把双刃剑，临床治疗把握分寸是关键。目前除GHIS患者不用GH治疗外，无论特发性或继发性GHD主要采用GH替代治疗。今后尚需积累循证医学证据，从细节着手，进一步研究细化儿童GHD的诊疗程序，在儿童过渡期进行内分泌评估，完善国内儿童过渡期的GH治疗方案。

参考文献

[1]杜敏联.生长激素缺乏症诊断标准的探讨.国际儿科杂志，2008,35（2）:99-102

[2]韩晓伟，董治亚，张婉玉，等.矮小症病因及临床特征分析.临床儿科杂志，2019,37（1）:39-42

[3]孙坤，沈颖.小儿内科学.北京：人民卫生出版社，2009:428-436

[4]中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组.矮身材儿童诊治指南.中华儿科杂志，2008,45（6）:428-430

[5]周国艳，安振梅.生长激素缺乏症的诊断和治疗.国际内分泌代谢杂志，2011,31（2）：103-106

[6]潘慧，班博，于萍，等.从临床诊疗指南及专家共识角度看重组人生长激素治疗的规范化应用.中华诊断学电子杂志，2014,2（2）:1-5