脑脊液液体活检使肺癌脑膜转移后线治疗柳暗花明

导读患者，女，55岁，因“左肺肺癌术后5年余，头晕伴听力下降7个月”于2021年9月18日入院。2015年11月患者于外院胸外科接受“左肺腺癌根治手术”。术后病理报告示：（左肺）腺癌

基本病史

患者，女，55岁，因“左肺肺癌术后5年余，头晕伴听力下降7个月”于2021年9月18日入院。2015年11月患者于外院胸外科接受“左肺腺癌根治手术”。术后病理报告示：（左肺）腺癌，2cmx1.5cmx1.5cm，左肺门淋巴结1／3见癌转移，脉管内见癌栓。术后诊断：（左肺）腺癌，T1bN1M0期。ddPCR基因检测：EGFR、ALK、ROS1、MET、Kras均为野生型。2016年7月复查发现左肺新发结节（直径1.2cm），给予一线培美曲塞+卡铂化疗4周期，疗效评价为SD，培美曲塞维持至2017年4月。2017年7月左肺结节增大至直径1.8cm，给予二线多西他赛化疗4周期至2017年10月，出现重度骨髓抑制，疗效评价为SD。2018年10月起左肺结节缓慢增大至直径2.2cm。2019年4月改紫杉醇白蛋白结合型加特瑞普利单抗x6周期，疗效评价为SD，特瑞普利单抗维持至2019年11月26日。2019年12月肺部病灶再次增大，至直径2cm，肺穿刺病理组织NGS检测示：HER2突变，四线给予口服吡咯替尼400mg／d至2021年9月，其间肺结节缩小至直径1.2cm，疗效评价为PR。2021年6月出现头晕，逐渐加重，头颅MRI检查示软脑膜增厚，6月15日外院PET／CT检查示左侧残肺灶性肿瘤活性，加用贝伐珠单抗400mg／3周x4周期至2021年9月1日，头痛、头晕症状仍逐渐加重，步态不稳，听力下降，无恶心、呕吐，使用甘露醇后头痛缓解。

诊疗经过

2021年9月18日行腰椎穿刺检查示：脑脊液压力240mmH2O；脑脊液色微黄、微浑；脑脊液白细胞计数3x106／L，蛋白质440mg／L，葡萄糖1.5mmol／L，氯化物112mmol/L,CA72-4 125.5U／mL，NSE 21.6ng／mL。脑脊液中找到大量肿瘤细胞，符合转移性腺癌；脑脊液液体活检NGS检测发现EGFR 19del（丰度：29.44％），RICTOR拷贝增加（拷贝数：3.45），PIK3CA突变（丰度：51.17％）。2021年9月22日脑MRI示：脑膜强化较明显，枕大池和侧脑室扩大（图1）。

 图1 肺腺癌脑膜转移A.头颅MRI见脑膜强化较明显；B.枕大池和侧脑室扩大。 

2021年9月27日五线给予奥希替尼160mg／d＋贝伐珠单抗350mg，每3周重复1次，治疗3个周期。治疗7天后停用甘露醇，患者声嘶、头痛、头晕症状改善，能独自行走。2021年12月21日查脑脊液压力160mmH2O，脑脊液无色、清，白细胞计数1x106/L，蛋白质310mg／L，葡萄糖3.1mmol／L，氯化物122mmol／L，CA72-4 57.3U/mL, NSE 15.4ng／mL，脑脊液中肿瘤细胞数量减少。2021年12月21日脑MRI示：左侧小脑天幕与部分软脑膜强化较明显，脑积水改变，与2021年9月的检查结果大致相仿。疗效评价：SD。电话随访死亡时间为2022年5月。

临床特征归纳

 （1）患者，女，49岁时行左肺腺癌根治术，IIA期。 

 （2）术后5年左肺转移，头晕伴听力下降7个月。 

 （3）腰椎穿刺脑脊液中找到腺癌细胞确诊脑膜转移，脑MRI示软脑膜有强化。

 （4）在前期化疗、化疗＋PD-1单抗、吡咯替尼等治疗均失败后，再次腰椎穿刺，脑脊液NGS检测发现EGFR 19del，改用奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗后，神经系统症状明显改善，脑脊液及影像学检查均有好转，末线治疗的OS达8个月。

诊疗经过讨论 肺癌脑膜转移是肺癌晚期的一种严重并发症，其生存率通常很低。尽管现有的治疗手段（如手术、放疗和化疗等）可以缓解症状，但是这些治疗手段的疗效并不理想，肺癌脑膜转移的治疗仍然是一个难题。近年来，液体活检成了一种研究肺癌脑膜转移的新方法，它可以检测到脑脊液中的癌细胞、DNA、RNA等分子，并为肺癌脑膜转移的早期诊断、疾病监测、治疗预测提供一种新的途径［1］。

基因检测为治疗提供新思路 肺癌脑膜转移的液体活检主要包括脑脊液液体活检和血液液体活检两种方法[2,3]。相比于血液液体活检，脑脊液液体活检有着更高的检出率、敏感性和特异性[4］。一些研究表明，与外周血相比，脑脊液液体活检可以检测到更多的EGFR基因突变、ALK基因重排和ROS1基因重排。在这些患者中，液体活检结果可以指导靶向治疗的选择，并提高脑膜转移患者的生存率［5,6］。 本例患者肺腺癌IIA期术后病理组织于2015年时曾经用ddPCR方法检测，未发现肺癌常见驱动基因突变，肺部肿瘤复发后按驱动基因阴性肺癌一线含铂双药化疗、二线化疗、三线化疗＋PD-1单抗免疫治疗取得的最佳疗效均只是SD；2019年复发肺内肿块穿刺活检组织NGS检测发现HER2突变后采用了抗HER2突变的靶向治疗，最佳疗效为PR，且PFS近18个月，表明肺腺癌患者即使初始组织标本未能发现驱动基因突变，复发后再进行活检基因检测可能会给患者带来新的靶向治疗机会。

脑脊液液体活检为脑膜转移提供治疗新方法 尤其值得借鉴的是，本例患者在发生脑膜转移时，已经历了四线治疗，治疗似乎走入了绝境，且伴有高颅内压，甚至脑积水，预后极差。使患者绝处逢生的是脑脊液液体活检，高质量的NGS检测发现了EGFR 19del突变（丰度：29.44％），后续奥希替尼治疗有效也说明检测的指导意义十分重大。事实上，多线治疗失败后驱动基因阴性的肺癌脑膜转移，当动态NGS检测包括脑脊液液体活检也未发现有意义的突变时，也可以尝试EGFR-TKI治疗，为患者赢取一线生机。

总结

总之，液体活检是一种快速、无创和可重复的检测肺癌脑膜转移的方法，尤其是脑脊液液体活检具有更高的检出率和特异性。随着技术的不断发展和完善，液体活检将成为肺癌脑膜转移诊断、治疗和预后评估的重要工具。 参考文献 [1]LIYS,JIANG B Y,YANG JJ,et al. Unique genetic profiles fromcerebrospinal fluid cell-free DNA in leptomeningeal metastases ofEGFR-mutant non-small-cell lung cancer: a new medium of liquidbiopsy [J]. Ann Oncol,2018,29(4):945-952. [2] DE MATTOS-ARRUDA L, MAYOR R, NG C K Y, et al.Cerebrospinal fluid-derived circulating tumour DNA better representsthe genomic alterations of brain tumours than plasma [J]. NatCommun,2015,6:8839. [3] SIRAVEGNA G, GEUNA E, MUSSOLIN B,et al. Genotypingtumour DNA in cerebrospinal fluid and plasma of a HER2-positivebreast cancer patient with brain metastases[J]. ESMO Open,2017,2(4):e000253. [4]MOK TS,WU YL,LEE J S,et al. Detection and dynamic changesof EGFR mutations from circulating tumor DNA as a predictor of survival outcomes in NSCLC patients treated with first-line intercalatederlotinib and chemotherapy [J]. Clin Cancer Res, 2015,21(14):3196-3203. [5] Naidoo J, Sima CS, Rodriguez K, et al. Epidermal growth factorreceptor exon 20 insertions in advanced lung adenocarcinomas:clinicaloutcomes and response to erlotinib [J]. Cancer, 2015,121(18):3212-3220. [6] PENTSOVA EI,SHAH R H,TANG J,et al. Evaluating cancer ofthe central nervous system through next-generation sequencing ofcerebrospinal fluid [J]. J Clin Oncol, 2016,34(20):2404-2415.