不可否认，凭借较低的毒副反应以及长期的生存获益，以PD-1/L1为代表的免疫治疗已经极大的改写了肿瘤的临床治疗实践，而且免疫治疗还在不断发展壮大中，有望为更多的肿瘤患者带来生存获益。但是类似于所有抗肿瘤药物治疗模式比如化疗，分子靶向治疗等，免疫治疗虽然能够为一部分肿瘤患者带来长期的生存获益，最终都会不可避免出现耐药。因此，免疫治疗耐药的机制是什么、耐药后该怎么办等也自然成了关注的焦点。
考虑到免疫微环境的复杂性，想要搞清楚免疫治疗耐药机制也绝非易事，而且其治疗模式也是灵活多变。基于此，在下文中，我们将结合最新的循证医学证据从临床角度对免疫治疗耐药机制以及克服耐药策略进行分析，希望能够对大家提供一定的帮助。
耐药的定义
目前关于免疫治疗耐药的定义存在多种说法，而且具体还要考虑到不同的应用范围比如用在晚期一线、术后辅助或者新辅助治疗层面以及不同的应用模式，比如免疫治疗单药，免疫治疗联合化疗，免疫治疗联合分子靶向治疗等。
对于免疫治疗联合化疗用于晚期肿瘤而言，目前比较认可的做法就是将免疫治疗耐药大致分为原发性耐药与继发性耐药。原发性耐药是指至少接受免疫治疗6-8周，同时病情在6个月以内出现进展，而如果在6个月以上才出现进展则视为继发性耐药[1]。
另外，免疫治疗治疗结束满2年之后，如果病情在自然停药后的12周也就是3个月以内出现进展的话也被视作原发性耐药。如果病情在自然停药后的12周以上也就是3个月以上才出现进展的话，则也被视作继发性耐药[2]。
尽管该分类不可避免的存在瑕疵，但是还是能大致反映免疫治疗的耐药情况以及以此为基础制定后续治疗策略。
耐药的机制
在大致明确了免疫治疗耐药的分类之后，另一个需要重点解决的问题也就是免疫治疗耐药的准确机制了，因为这可能会直接影响到后续的治疗策略。
令人遗憾的是，免疫治疗应用于临床的10多年以来，关于免疫治疗耐药机制的研究并不多，即便是少数的研究对此进行了探索，得出的结论也无外乎是一些在当前“无法成药”的基因突变，比如STK11,B2M，APC,MTOR，KEAP1以及JAK1/2在内的突变[3]，对临床治疗而言并没有提供太多的参考价值。
这似乎也告诉我们想要从分子机制的角度对免疫治疗耐药做出合理解释并以此为依据制定后续的克服耐药策略可能并不现实，又或许是因为即便是经过近10年的摸索我们对免疫治疗的了解也只是冰山一角，未来显然还有大量的工作要做。
耐药之后的治疗策略
虽然目前无法阐明耐药的分子机制，但是克服免疫耐药已经成为了临床的当务之急，从实际应用角度来说，可能需要参考目前已有的分子靶向治疗耐药的处理模式，也就是根据病情的进展状态来制定合适的治疗策略了，比如局部进展，缓慢进展，全面进展等。
简单来讲，对于接受免疫治疗出现病情局部进展的患者，可以在维持原有治疗模式的基础上加用局部治疗比如放疗，手术等，而对于病情全面进展，则建议更换其它治疗模式，比如化疗，抗肿瘤血管形成治疗。
1继续免疫治疗
对于出现病情局部进展处理起来比较好理解，而对于病情全面进展，临床的情况可能要复杂的多，处理起来也比较棘手。尤其是可能会涉及到PD-1不停药与停药两种情况。 因为毕竟在真实的临床实践中，确实有一部分患者即便是在病情出现缓慢进展的情况下还能继续从免疫治疗中获益。
而实际上，关于这种做法也确实有循证医学的证据支持。比如在阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗用于既往接受阿替利珠单抗后病情进展的晚期非小细胞肺癌的二线治疗的研究结果显示，即便是对于既往阿替利珠单抗耐药的晚期肺癌患者在继续使用阿替利珠单抗的基础上联合贝伐珠单抗中位PFS与OS分别为5.6个月与14.0个月，同时其疾病控制率能够达到87.5%。这表明对于一部分免疫耐药的患者，在免疫治疗不停药的基础上联合抗肿瘤血管生成治疗也能得到一定的生存获益。此外，雷莫芦单抗联合帕博利珠单抗对比化疗用于既往免疫耐药的晚期非小细胞肺癌的II期临床研究结果也表明，RP方案(雷莫芦单抗+帕博利珠单抗)也能显著改善晚期肺癌患者的OS（14.5m vs 11.6m）[4]。
除了抗肿瘤血管形成治疗以外，将免疫治疗联合其它治疗模式比如纳武利尤单抗联合TAM3与VEGFR2的双克隆抗体（Sitravatinib），也能从一定程度上延缓或者逆转耐药。但是这一治疗模式可能只适用于继发性耐药的患者，对原发性耐药的患者意义不大，所以临床上如果想尝试在免疫治疗不停药的前提下克服免疫治疗耐药的话还是要注重人群的精准选择。
2更改方案治疗
尽管明知病情进展仍然继续使用PD-1获益的原因以及获益人群筛选目前还有待进一步研究，但是免疫治疗全面进展之后换成全新的治疗模式就比较好理解与接受了，而且相比于第一种情况，相关的研究报道也比较多，常见的即为化疗联合抗肿瘤血管形成治疗这一模式。比如在紫杉醇联合贝伐珠单抗对比单药化疗用于免疫治疗耐药的晚期非小细胞肺癌患者的临床研究中，相比于化疗单药而言，紫杉醇周疗联合贝伐珠单抗能够显著改善患者的PFS （5.4m vs 3.9m）以及有效率（22.5% vs 5.5%）[5]，同时其毒副反应也未见明显的增加，表明化疗联合抗肿瘤血管治疗有望成为克服免疫治疗耐药的有效策略，事实上，这也很可能是2023年ASCO肺癌指南推荐该方案用于克服免疫治疗耐药的主要依据所在。
由于该治疗模式中的紫杉醇为周疗，同时贝伐珠单抗单药有效率不高，该方案显然存在优化的空间，所以在该研究结果报道出来之后，陆陆续续有了一些该方案的改进版本，比如将紫杉醇换成多西他赛，白蛋白结合型紫杉醇，将贝伐珠单抗换成尼达尼布，安罗替尼，阿帕替尼，仑伐替尼等，初步的结果也确实证明，改进后的方案在疗效与安全性方面的优势也更加明显，而且似乎更符合临床的实际治疗需求。
总结
尽管免疫耐药机制复杂，但是随着临床经验的累积以及对免疫治疗认识的不断加深，临床在免疫治疗耐药后的策略选择上还是取得了一些进步，从而有希望为一部分患者带来更长的生存获益。
但是，由于免疫治疗远比我们想象的复杂，所以在该领域显然还存在许多问题需要解决，比如耐药的准确机制，耐药后治疗模式的优化，耐药的准确定义等，只有这些问题得到解决，免疫耐药才能被真正意义上克服，免疫治疗的潜力才能被最大意义上挖掘。
参考文献
1. Lee J, Koh J, Kim HK, et al. Bevacizumab Plus Atezolizumab After Progression on Atezolizumab Monotherapy in Pretreated Patients With NSCLC: An Open-Label, Two-Stage, Phase 2 Trial. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. Jul 2022;17(7):900-908. doi:10.1016/j.jtho.2022.04.001
2. Reckamp KL, Redman MW, Dragnev KH, et al. Phase II Randomized Study of Ramucirumab and Pembrolizumab Versus Standard of Care in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Immunotherapy-Lung-MAP S1800A. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. Jul 20 2022;40(21):2295-2306. doi:10.1200/jco.22.00912
3. Ricciuti B, Lamberti G, Puchala SR, et al. Genomic and Immunophenotypic Landscape of Acquired Resistance to PD-(L)1 Blockade in Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. Jan 11 2024:Jco2300580. doi:10.1200/jco.23.00580
4. Kluger H, Barrett JC, Gainor JF, et al. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) consensus definitions for resistance to combinations of immune checkpoint inhibitors. Journal for immunotherapy of cancer. Mar 2023;11(3)doi:10.1136/jitc-2022-005921
5. Cortot AB, Audigier-Valette C, Molinier O, et al. Weekly paclitaxel plus bevacizumab versus docetaxel as second- or third-line treatment in advanced non-squamous non-small-cell lung cancer: Results of the IFCT-1103 ULTIMATE study. European journal of cancer (Oxford, England : 1990). May 2020;131:27-36. doi:10.1016/j.ejca.2020.02.022
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