高龄的肺癌患者能不能使用免疫治疗？

导读由于肺癌有着庞大的发病人群，同时也不乏高龄（大于70岁以上）的患者，这部分患者靶点突变的概率也比较低，即便是这部分人群中有分子靶点的患者，在接受靶向治疗一段时间之后也会容易出现耐药，耐药之后其实也最终面临选择新的药物模式

由于肺癌有着庞大的发病人群，同时也不乏高龄（大于70岁以上）的患者，这部分患者靶点突变的概率也比较低，即便是这部分人群中有分子靶点的患者，在接受靶向治疗一段时间之后也会容易出现耐药，耐药之后其实也最终面临选择新的药物模式。在此背景下，这部分患者能不能使用免疫治疗或者说能不能从免疫治疗中获益，其实也是临床比较关注的问题。由于这个问题牵涉到诸多的细节，比如PD-L1的表达水平，体能评分状况，转移部位等，所以很难给出一个明确的答案。基于此，在下文中，我们将从循证医学的角度对这个问题进行剖析，希望能够对大家的临床应用提供一定的帮助。

高龄肺癌患者使用PD-L1的概况

高龄的肺癌患者往往体能评分状况比较差，在以往的临床研究中，一般会被排除入组。即便是有些大型的III期临床研究也入组了一部分患者，但这部分患者的比例一般不会超过5%，并不具有代表性，所以目前其实是缺乏免疫治疗在这部分患者中的疗效与安全性数据。

尽管如此，但是还是有一部分小样本的回顾性研究探讨了这部分患者接受免疫治疗的疗效，虽然各个研究的质量参差不齐，但是大致的结论还是倾向于认为，年龄不是问题，只是需要注意的是高龄的肺癌患者如果合并体能评分状况差的话（PS评分在2分以上），可能会对疗效产生一定的负面影响。

高龄患者使用免疫的疗效到底如何？

2024年3月7日， JAMA oncology在线发表了迄今最大样本的免疫治疗在高龄（75岁以上）肺癌患者中的疗效与安全性的回顾性分析。该研究纳入了1245例肺癌患者，研究共分为4个组，即免疫+化疗，免疫治疗单药，含铂类双药化疗以及单药化疗四个组，四个组肺癌患者的中位OS分别为20个月，19.8个月，12.8个月以及9.5个月，中位PFS分别为7.7个月，7.7个月，5.4个月以及3.4个月[1]。

这也就表明，高龄的肺癌患者即便是接受免疫治疗单药，其疗效并不低于免疫联合化疗，这也为这部分患者直接使用免疫治疗单药提供了有力的依据。

PD-L1表达水平会不会影响疗效

尽管总体上高龄的肺癌患者使用免疫治疗联不联合化疗似乎意义不大，但是这其中是否会存在影响疗效的因素，也就是优势人群其实也是另一个值得关注的问题。而PD-L1的表达水平显然是一个需要首当其冲进行考量的指标。由于该研究主要入组的患者为PD-L1阳性（≥1%）的患者，PD-L1≥50%患者的比例也占到了30%，所以评估低表达（<1%）患者疗效的意义并不大，重点还是在PD-L1阳性（≥1%）的患者身上[2]。

意外的是，类似于一般人群的疗效，PD-L1阳性的患者使用免疫治疗单药，相比于免疫治疗联合化疗，其疗效其实并没有太大的差异。进一步的分析表明，即便是对于PD-L1表达水平≥50%的患者，其疗效也没有差别[3]。这也就表明，即便是PD-L1的表达水平，也不会影响高龄的肺癌患者使用免疫治疗单药的疗效，换句话来讲，高龄的肺癌患者只要是PD-L1表达水平阳性（≥1%），使用免疫治疗单药在疗效上很可能已经足够了。

毒副反应重不重？

除了疗效以外，临床关注的另一个问题就是毒副反应了，这一点对于高龄的患者尤其应该引起重视，因为这部分患者往往容易合并基础疾病比如高血压，糖尿病，心脏病等从而导致体能评分状况低下，进一步影响对治疗的耐受性。

在该研究中，有近15%的高龄患者的体能评分状况为2分以上便是最好的证明[4]。从该研究的安全性数据中不难看出虽然化疗联合免疫治疗增加的主要是化疗相关的毒副反应与骨髓抑制，但是相比于免疫治疗单药，化疗联合免疫治疗的3度以上毒副反应还是要高些（24.3% vs 17.9%），尤其是严重肺炎的发生率（11.6% vs 6.8%）[5]。

简而言之，高龄的肺癌患者接受免疫治疗联合化疗不仅需要承受化疗相关的毒副反应，同时也会面临免疫相关性毒副反应比如肺炎增加的风险，考虑到在疗效上两者之间并不存在明显的差异，这也实际上从安全性的角度为高龄肺癌患者使用免疫治疗单药提供了进一步的证据支持。

总结

尽管该研究大体上证实了免疫治疗单药在高龄肺癌患者中的疗效与安全性，但是该研究在入组上其实还存在一些问题。比如，该研究入组的脑转移，肝转移，PS评分为2分以上，PD-L1阴性患者的比例均较低，考虑到以往的研究均认为这部分患者从免疫治疗中获益较少，所以临床对于高龄的肺癌患者使用免疫治疗单药时还是应该注重优势人群的选择，因为并不是所有的高龄肺癌患者都能从免疫治疗中获益，能够从免疫治疗中获益的毕竟只是其中一小部分，而临床要做的就是想方设法将这部分优势人群筛查出来，在将免疫治疗疗效最大化的同时尽可能降低治疗的毒副反应。

参考文献

1. Lichtenstein MRL, Nipp RD, Muzikansky A, et al. Impact of Age on Outcomes with Immunotherapy in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. Mar2019;14(3):547-552. doi:10.1016/j.jtho.2018.11.011

2. Tsukita Y, Tozuka T, Kushiro K, et al. Immunotherapy or Chemoimmunotherapy in Older Adults With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA oncology.Mar7 2024;doi:10.1001/jamaoncol.2023.6277

3. Voruganti T, Soulos PR, Mamtani R, Presley CJ, Gross CP. Association Between Age and Survival Trends in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer After Adoption of Immunotherapy. JAMA oncology. Mar 1 2023;9(3):334-341. doi:10.1001/jamaoncol.2022.6901

4. Nebhan CA, Cortellini A, Ma W, et al. Clinical Outcomes and Toxic Effects of Single-Agent Immune Checkpoint Inhibitors Among Patients Aged 80 Years or Older With Cancer: A Multicenter International Cohort Study. JAMA oncology. Dec 1 2021;7(12):1856-1861. doi:10.1001/jamaoncol.2021.4960

5. Felip E, Ardizzoni A, Ciuleanu T, et al. CheckMate 171: A phase 2 trial of nivolumab in patients with previously treated advanced squamous non-small cell lung cancer, including ECOG PS 2 and elderly populations. European journal of cancer (Oxford, England:1990).Mar2020;127:160-172. doi:10.1016/j.ejca.2019.11.019