前列腺癌中间终点研究的临床应用与思考

导读在临床实践中，如何早期评估前列腺癌患者的治疗效果并做出及时的治疗调整，是所有临床医生关注的焦点。近年来，替代终点和中间终点逐渐受到重视，特别是在加速药物审批和优化治疗策略的背景下。本文将结合最新的研究成果[1]，探讨这些新兴终点在前列腺癌临床工作中的应用及其带来的启示。

在临床实践中，如何早期评估前列腺癌患者的治疗效果并做出及时的治疗调整，是所有临床医生关注的焦点。尽管传统终点如总生存期（Overall Survival, OS）和无转移生存期（Metastasis-Free Survival, MFS）一直是衡量治疗效果的重要指标，但由于这些终点往往需要长期随访，无法及时反映早期治疗效果。近年来，替代终点（Surrogate Endpoint）和中间终点（Intermediate Endpoint）逐渐受到重视，特别是在加速药物审批和优化治疗策略的背景下。本文将结合最新的研究成果_[1]，探讨这些新兴终点在前列腺癌临床工作中的应用及其带来的启示。

一、研究的亮点和意义

该研究从多个角度深入分析了前列腺癌领域中中间终点的潜力和局限，并提供了一条构建适当中间终点的路线图。研究的亮点在于，它提出了基于多种中间终点进行早期治疗效果评估的可能性，包括无转移生存期（MFS）、去势抵抗性前列腺癌无生存期（CRPC-FS）、病理完全缓解（pCR）、PSA相关终点以及基于下一代影像学（NGI）的指标（表1）_[1]。这些中间终点的提出，为临床医生提供了更多工具，在治疗过程中及时评估疗效并做出相应调整。

首先，研究明确了替代终点的概念及其潜力和局限性。例如，MFS-CI（基于传统影像学的无转移生存期）已经被验证为强效替代终点，能够有效预测OS。这对于那些缺乏先进影像设备的医疗中心来说，是一个非常实用的工具。然而，随着NGI的发展，基于这些新技术的MFS（MFS-NGI）显示出在早期检测病情进展上的巨大优势（表1）_[1]，能够在更低的PSA水平下检测到更小的转移灶。尽管如此，MFS-NGI的局限性在于，其作为OS替代终点的有效性尚需进一步验证，特别是在NGI检测出的微小病灶不一定能够转化为实际的生存获益时，这一问题尤其需要引起注意。因此，NGI虽然在检测敏感度上提升了疗效评估的速度，但在解释这些早期检测结果时，临床医生需要特别谨慎。

其次，研究指出，PSA倍增时间（PSADT）等PSA相关终点在个体复发风险预测方面具有明显的临床价值，尤其在快速PSADT患者中，PSA相关终点和CRPC-FS能够作为有效的中间终点。然而，这些终点的局限性在于，它们在预测OS方面的表现较弱，特别是在没有明确的治疗反应机制时（表1）_[1]。对于PSADT较慢的患者，这些终点可能无法提供足够的早期预警。因此，PSA相关终点尽管具有个体化管理的潜力，但它们在更广泛的临床应用中仍需要进一步的验证和优化。

最后，该研究强调了患者生活质量的重要性。在临床实践中，生存期延长固然重要，但患者的生活质量、心理健康及治疗负担同样是治疗方案选择时应考量的关键因素。研究通过引入无病生存期（NED）和其他生活质量相关终点，进一步推动了对患者整体健康状况的关注。这种转变提醒临床医生，在做出治疗决策时，必须平衡治疗效果与生活质量之间的关系，尤其是在患者预期寿命较长的情况下，这一点显得尤为重要。这种对于生活质量的重视不仅有助于改善患者的长期预后，还能减少过度治疗带来的不必要负担，真正实现了患者中心的治疗理念_[1]。

表1

二、中间终点的临床应用建议与思考

结合这项研究的亮点，我们可以总结出若干临床实践中的应用建议，帮助临床医生更好地利用这些中间终点优化治疗方案，并提升患者的整体健康水平。

1. MFS-CI和MFS-NGI

- MFS-CI：适用于通过传统影像学（如CT或MRI）进行转移评估的患者。特别是在没有NGI设备的医疗中心，MFS-CI仍是常规的有效替代终点。

- MFS-NGI：适用于具有高复发或进展风险的患者，特别是在PSA水平低的情况下，通过NGI技术可以更早地检测微小转移病灶，帮助临床医生提前干预，避免病情恶化。

2. PSADT

- 应用场景：用于快速识别前列腺癌患者的复发风险，特别适合在生化复发（BCR）后进行监测。

- 快速PSADT（<6个月）：对于PSA快速升高的患者，临床医生可以根据PSADT的变化做出更积极的治疗决策，例如启动二线内分泌治疗或化疗。

- 慢性PSADT（>6个月）：对于PSADT较慢的患者，可以选择较为保守的治疗方式，如密切随访或延缓激素治疗，以减少不必要的治疗负担和副作用。

3. pCR和微小残留病灶（MRD）

- 应用场景：主要用于新辅助治疗后的患者，以评估手术或治疗后是否有癌细胞残留。适用于病理切除标本的分析，通常在手术治疗或局部治疗后进行评估。

- pCR：适用于接受新辅助治疗后进行根治性前列腺切除术的患者，特别是在高危局部前列腺癌患者中，pCR可作为评估手术效果的重要标志。

- MRD：适用于接受手术后病灶极少的患者，MRD的检测有助于判断是否需要进一步的辅助治疗。

4. CRPC-FS

- 应用场景：适用于已经开始雄激素剥夺治疗（ADT）的非转移性前列腺癌患者，用于监测患者从激素敏感性状态转变为去势抵抗性状态的时间。

- CRPC-FS：尤其适合用于那些有快速PSADT的患者，作为监测去势抵抗状态的早期指标，帮助临床医生在患者转变为去势抵抗性前，调整治疗策略，如加用第二代雄激素受体抑制剂或启动化疗。虽然CRPC-FS尚未被证明为MFS或OS的有效替代终点，但在某些患者中仍有潜在应用价值

5. NED

- 应用场景：适用于在特定时间点（如术后2年或5年）没有复发或进展迹象的患者，特别适合于病情稳定的患者，用于长期评估治疗效果。

- NED：可作为随访的一个重要评估点，用于判断患者是否需要继续接受辅助治疗，或是否可以延缓进一步治疗。这在早期前列腺癌治疗后，特别是手术或放疗后的随访中，具有重要应用价值。

6. 基于PSA的终点（如生化复发BCR）

- 应用场景：主要用于术后或放疗后PSA水平的监测，用于早期检测复发。

- BCR：对于经过根治性手术或放疗的患者，如果PSA再次升高，BCR可作为早期复发的指标，帮助决定是否需要启动辅助治疗或再次干预。在这种情况下，PSA水平的动态变化可以帮助临床医生做出及时的治疗调整。

三、未来研究的方向与挑战

尽管这项研究提供了许多重要的临床启示，但仍有许多问题需要进一步研究。例如，如何在多中心随机对照试验中验证这些中间终点的有效性？不同中间终点在不同治疗阶段和不同患者群体中的适用性如何？如何在实际临床中更好地整合这些终点，使其与患者的整体健康状况紧密关联？这些问题仍然是未来研究的重点。此外，如何将生活质量相关终点纳入临床决策过程，并为其制定标准化的评估工具，也将成为未来研究的重要方向。

四、结论

该研究为前列腺癌临床实践和试验设计提供了宝贵的经验和指导。通过对中间终点的深度探讨，临床医生可以在治疗过程中更早地评估疗效，并据此做出更有效的决策。同时，生活质量的引入为前列腺癌管理提供了新的视角，使得临床医生在追求生存期延长的同时，能够更好地关注患者的整体健康状况。这项研究为未来的前列腺癌管理奠定了基础，也为更多新疗法的开发和应用指明了方向。

参考文献：

[1] S.D. Brookman-May, M. Buyse, S.J. Freedland et al., Challenges and Opportunities in Establishing Appropriate Intermediate Endpoints Reflecting Patient Benefit: A Roadmap for Research and Clinical Application in Nonmetastatic Prostate Cancer, Eur Urol (2024), https://doi.org/10.1016/j.eururo.2024.04.024