治疗中分子分型转变的HR阳性晚期乳腺癌

导读乳腺癌为中老年女性常见的恶性肿瘤，发病率高，常见的远处转移器官包括骨、肺、肝等。其中，骨转移的发生率为25%-40%，是乳腺癌最常见的转移部位。

基本病史

患者，女性，71岁，因“发现右乳肿块6月余”就诊。2020年6月自查发现右乳肿块，大小为2cm×1cm,未予重视，后肿块逐渐增大，出现右乳乳头凹陷，右乳皮肤增厚、发红，伴右侧胸痛。2021年1月乳腺B超提示：右乳内不均质回声区(BI-RADS4类)，乳腺癌？右侧腋窝淋巴结肿大。左乳及左侧腋窝未见明显异常。

入院后实验室及其他检查

2021年1月6日乳腺MRI检查示：右乳内异常信号，符合BI-RADS5类，大小约2.5cm *5.7cm*7.3cm,考虑乳腺癌可能，并右侧腋窝淋巴结转移，大小约2.0cm*1.3cm(图1)。骨ECT及胸腰椎MRI提示全身多发性骨转移瘤。肺部CT、心脏彩超、头颅MRI未见明显异常。右乳肿块穿刺活检及右侧腋窝淋巴结针吸细胞学检查，病理回报：(右乳肿块)非特殊类型浸润性癌Ⅱ级；免疫组化：ER(+，90%);PR(+，70%-80%); HER2(0); Ki-67(50%-60%);（右腋窝淋巴结）找到癌细胞。

图1.2021年1月乳腺MRI影像

诊疗经过

患者诊断为：右乳炎性乳腺癌，骨转移，cT4N1M1,IV期(HR+/HER2-)。经过MDT会诊，一线治疗给予氟维司群单药，2021年1月14日起用药，并规律给予骨改良药物治疗。2个月后复查，疗效评价为SD。3月阿贝西利可及后，调整为阿贝西利联合氟维司群内分泌治疗。治疗过程中疗效评价为SD。但患者在联合用药过程中，不良反应比较重，出现Ⅱ-Ⅲ级腹泻、Ⅲ级骨髓抑制及反复的Ⅲ级肝功能损害，经阿贝西利停药及减量重启后,不良反应改善不佳。7月起停用阿贝西利，继续氟维司群单药内分泌治疗。9月27日复查（见图2），出现疾病进展，PFS18个月。

图2.2021年9月乳腺MRI影像

二线治疗使用紫杉醇脂质体单药化疗，2021年9月30日起用药，疗效为SD,持续治疗9个月后出现左乳新发病灶，再次PD(图3)。PFS29个月。

图3.2022年6月乳腺MRI影像

二次进展后行双乳肿块穿刺活检，病理回报：（右乳肿块)浸润性导管癌，Ⅱ级，ER（10%);PR(<1%);HER2(0);Ki-67(约30%);(左乳肿块)浸润性导管癌，Ⅱ级，ER(3%)；PR(-)；HER2(0);Ki67 (20%-30%)。患者双乳肿瘤病理分子分型发生转变，由HR强阳性转化成HR弱阳性。经MDT会诊讨论后，三线治疗于2022年6月29日起行双乳局部姑息放疗，双乳肿瘤区域为PGTV61.60Gy/28;同步卡培他滨节拍化疗。放疗结束后复查，疗效评价为PR。后续患者规律口服卡培他滨化疗。

2022年10月25日返院复查提示病情进展(PD)，28日行皮肤转移灶穿刺活检术，术后病理大致同前，免疫组化：ER(+，约2%);HER2(0);Ki-67(+,约50%);PR(+，约5%)。PFS34个月。

四线治疗方案选择艾立布林十安罗替尼，2022年11月4日起用药，因过程中反复出现骨髓抑制（Ⅲ度白细胞减少）、药物性肝损害，给予护肝、升白细胞、药物减量等治疗。2023年6月8日返院复查提示肿瘤进展，肝脏病灶新发，并出现肝功能异常及腹膜炎，给予对症治疗后患者症状无明显好转，8月2日死亡。OS为31个月。

讨论

乳腺癌为中老年女性常见的恶性肿瘤，发病率高，常见的远处转移器官包括骨、肺、肝等。其中，骨转移的发生率为25%-40%，是乳腺癌最常见的转移部位。

一线治疗

本例患者为老年女性，初诊时即合并多发性骨转移，但不存在内脏危象，根据指南推荐及临床研究证据[1]，一线治疗推荐使用AI+CDK4/6抑制剂，但患者因经济原因，无法承受当时哌柏西利的高昂治疗费用。FALCON研究[2]的结果显示，对于HR阳性晚期乳腺癌患者，一线使用氟维司群能够显著提高PFS,亚组分析显示对于无内脏转移、初治IV期、单纯骨转移患者获益更大，较对照组阿那曲唑显著延长患者PFS近10个月,HR=0.59,能使疾病进展风险下降>40%。因此,一线治疗使用了氟维司群单药进行内分泌治疗。后续阿贝西利可及，结合其初上市时的赠药政策，及MONARCH2临床研究的阳性结论[3]，给患者使用阿贝西利联合氟维司群的治疗策略。但患者治疗耐受性差，阿贝西利联用近4个月后停药，继续氟维司群单药治疗，8个月后病情进展。

二线治疗

在CDK4/6抑制剂治疗进展后，后线方案更倾向于使用化疗(73.5%vs26.5%);而对于既往CDK4/6抑制剂治疗不敏感的患者，后线使用化疗的mPFS更长(6.3个月vs 2.4个月)[4]。在长效集落刺激因子的保驾护航下，患者使用紫杉醇脂质体单药化疗9个月，因出现左乳新发病灶，再次判定为PD。

三线治疗

三线治疗时重新行双乳肿块穿刺活检，病理提示患者分子分型发生变化，由HR强阳性转化成HR弱阳性(ER≤10%;PR≤1%)，HER2阴性。多项研究提示[5-7]，乳腺癌治疗后分子分型发生变化的情况并不少见，且表达减少比表达增加更为常见。而2022年发表的一篇荟萃分析[8]指出，复发或转移后HR状态发生改变的乳腺癌患者，ER、PR丢失患者的总生存及复发后生存明显更短。NCCN指南指出，ER低表达(1%-10%)的患者生物学行为更类似于ER阴性，PR(<1%)认为是阴性，治疗过程中需综合考虑全身治疗手段。因此在第2次MDT会诊后，专家组认为患者目前暂无手术指征，可行双乳局部姑息放疗，全身治疗可参考三阴性乳腺癌的后线方案，更换化疗药物。按照DT会诊意见进行双乳放疗，同时卡培他滨节拍化疗。治疗过程基本顺利，放疗结束后复查，双乳病灶明显缩小，既往右乳红肿和挛缩的状态也明显好转，疗效评价达到PR。

本例病例带来的思考：乳腺癌在治疗过程中可能出现病理及分子分型的改变，在病情进展时对新发病灶进行穿刺活检非常重要，也为后续更精准的制订治疗方案起到重要的指导作用。局部放疗联合全身治疗，对于患者症状尤其是生活质量的改善，有积极的意义。

参考文献

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3.SLEDGE G J,TOI M,NEVEN P,et al.The effect of abemaciclibplus fulvestrant on overall survival in hormone receptor-positive,ERBB2-negative breast cancer that progressed on endocrine therapy-MONARCH 2:a randomized clinical trial].JAMA Oncol,2020,6(1):116-124.

4.LI Y,LI W,GONG C,et al.A multicenter analysis of treatmentpatterns and clinical outcomes of subsequent therapies after progressionon palbociclib in HR+/HER2-metastatic breast cancer[J].TherAdv Med Oncol,2021.PMID:34178122.

5.BROOM R J,TANG P A,SIMMONS C,et al.Changes in estrogenreceptor,progesterone receptor and Her-2/neu status with time:discordance rates between primary and metastatic breast cancer[].Anticancer Res,2009,29(5):1557-1562.6.NISHIMURA R,OSAKO T,OKUMURA Y,et al.Changes in theER,PgR,HER2,p53 and Ki-67 biological markers between primaryand recurrent breast cancer:discordance rates and prognosis]World J Surg Oncol,2011,9:131.7.CURTIT E,NERICH V,MANSI L,et al.Discordances in estrogenreceptor status,progesterone receptor status,and HER2 statusbetween primary breast cancer and metastasis Oncologist,2013,18(6):667-674.8.SHIINO S,BALL G.SYED B M,et al.Prognostic significance of receptor expression discordance between primary and recurrent breastcancers:a meta-analysis Breast Cancer Res Treat.2022.191(1):1-14.