基本病史
患者,女性,71岁,因“发现右乳肿块6月余”就诊。2020年6月自查发现右乳肿块,大小为2cm×1cm,未予重视,后肿块逐渐增大,出现右乳乳头凹陷,右乳皮肤增厚、发红,伴右侧胸痛。2021年1月乳腺B超提示:右乳内不均质回声区(BI-RADS4类),乳腺癌?右侧腋窝淋巴结肿大。左乳及左侧腋窝未见明显异常。
入院后实验室及其他检查
2021年1月6日乳腺MRI检查示:右乳内异常信号,符合BI-RADS5类,大小约2.5cm *5.7cm*7.3cm,考虑乳腺癌可能,并右侧腋窝淋巴结转移,大小约2.0cm*1.3cm(图1)。骨ECT及胸腰椎MRI提示全身多发性骨转移瘤。肺部CT、心脏彩超、头颅MRI未见明显异常。右乳肿块穿刺活检及右侧腋窝淋巴结针吸细胞学检查,病理回报:(右乳肿块)非特殊类型浸润性癌Ⅱ级;免疫组化:ER(+,90%);PR(+,70%-80%); HER2(0); Ki-67(50%-60%);(右腋窝淋巴结)找到癌细胞。
图1.2021年1月乳腺MRI影像
诊疗经过
患者诊断为:右乳炎性乳腺癌,骨转移,cT4N1M1,IV期(HR+/HER2-)。经过MDT会诊,一线治疗给予氟维司群单药,2021年1月14日起用药,并规律给予骨改良药物治疗。2个月后复查,疗效评价为SD。3月阿贝西利可及后,调整为阿贝西利联合氟维司群内分泌治疗。治疗过程中疗效评价为SD。但患者在联合用药过程中,不良反应比较重,出现Ⅱ-Ⅲ级腹泻、Ⅲ级骨髓抑制及反复的Ⅲ级肝功能损害,经阿贝西利停药及减量重启后,不良反应改善不佳。7月起停用阿贝西利,继续氟维司群单药内分泌治疗。9月27日复查(见图2),出现疾病进展,PFS18个月。
图2.2021年9月乳腺MRI影像
二线治疗使用紫杉醇脂质体单药化疗,2021年9月30日起用药,疗效为SD,持续治疗9个月后出现左乳新发病灶,再次PD(图3)。PFS29个月。
图3.2022年6月乳腺MRI影像
二次进展后行双乳肿块穿刺活检,病理回报:(右乳肿块)浸润性导管癌,Ⅱ级,ER(10%);PR(<1%);HER2(0);Ki-67(约30%);(左乳肿块)浸润性导管癌,Ⅱ级,ER(3%);PR(-);HER2(0);Ki67 (20%-30%)。患者双乳肿瘤病理分子分型发生转变,由HR强阳性转化成HR弱阳性。经MDT会诊讨论后,三线治疗于2022年6月29日起行双乳局部姑息放疗,双乳肿瘤区域为PGTV61.60Gy/28;同步卡培他滨节拍化疗。放疗结束后复查,疗效评价为PR。后续患者规律口服卡培他滨化疗。
2022年10月25日返院复查提示病情进展(PD),28日行皮肤转移灶穿刺活检术,术后病理大致同前,免疫组化:ER(+,约2%);HER2(0);Ki-67(+,约50%);PR(+,约5%)。PFS34个月。
四线治疗方案选择艾立布林十安罗替尼,2022年11月4日起用药,因过程中反复出现骨髓抑制(Ⅲ度白细胞减少)、药物性肝损害,给予护肝、升白细胞、药物减量等治疗。2023年6月8日返院复查提示肿瘤进展,肝脏病灶新发,并出现肝功能异常及腹膜炎,给予对症治疗后患者症状无明显好转,8月2日死亡。OS为31个月。
讨论
乳腺癌为中老年女性常见的恶性肿瘤,发病率高,常见的远处转移器官包括骨、肺、肝等。其中,骨转移的发生率为25%-40%,是乳腺癌最常见的转移部位。
一线治疗
本例患者为老年女性,初诊时即合并多发性骨转移,但不存在内脏危象,根据指南推荐及临床研究证据[1],一线治疗推荐使用AI+CDK4/6抑制剂,但患者因经济原因,无法承受当时哌柏西利的高昂治疗费用。FALCON研究[2]的结果显示,对于HR阳性晚期乳腺癌患者,一线使用氟维司群能够显著提高PFS,亚组分析显示对于无内脏转移、初治IV期、单纯骨转移患者获益更大,较对照组阿那曲唑显著延长患者PFS近10个月,HR=0.59,能使疾病进展风险下降>40%。因此,一线治疗使用了氟维司群单药进行内分泌治疗。后续阿贝西利可及,结合其初上市时的赠药政策,及MONARCH2临床研究的阳性结论[3],给患者使用阿贝西利联合氟维司群的治疗策略。但患者治疗耐受性差,阿贝西利联用近4个月后停药,继续氟维司群单药治疗,8个月后病情进展。
二线治疗
在CDK4/6抑制剂治疗进展后,后线方案更倾向于使用化疗(73.5%vs26.5%);而对于既往CDK4/6抑制剂治疗不敏感的患者,后线使用化疗的mPFS更长(6.3个月vs 2.4个月)[4]。在长效集落刺激因子的保驾护航下,患者使用紫杉醇脂质体单药化疗9个月,因出现左乳新发病灶,再次判定为PD。
三线治疗
三线治疗时重新行双乳肿块穿刺活检,病理提示患者分子分型发生变化,由HR强阳性转化成HR弱阳性(ER≤10%;PR≤1%),HER2阴性。多项研究提示[5-7],乳腺癌治疗后分子分型发生变化的情况并不少见,且表达减少比表达增加更为常见。而2022年发表的一篇荟萃分析[8]指出,复发或转移后HR状态发生改变的乳腺癌患者,ER、PR丢失患者的总生存及复发后生存明显更短。NCCN指南指出,ER低表达(1%-10%)的患者生物学行为更类似于ER阴性,PR(<1%)认为是阴性,治疗过程中需综合考虑全身治疗手段。因此在第2次MDT会诊后,专家组认为患者目前暂无手术指征,可行双乳局部姑息放疗,全身治疗可参考三阴性乳腺癌的后线方案,更换化疗药物。按照DT会诊意见进行双乳放疗,同时卡培他滨节拍化疗。治疗过程基本顺利,放疗结束后复查,双乳病灶明显缩小,既往右乳红肿和挛缩的状态也明显好转,疗效评价达到PR。
本例病例带来的思考:乳腺癌在治疗过程中可能出现病理及分子分型的改变,在病情进展时对新发病灶进行穿刺活检非常重要,也为后续更精准的制订治疗方案起到重要的指导作用。局部放疗联合全身治疗,对于患者症状尤其是生活质量的改善,有积极的意义。
参考文献
1.RUGO HS,FINN RS,DIERAS V,et al.Palbociclib plus letrozoleas first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermalgrowth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extendedfollow-up.Breast Cancer Res Treat,2019,174(3):719-729.
2.ROBERTSON J,BONDARENKO I M,TRISHKINA E,et al.Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for hormone receptor-posi-tive advanced breast cancer FALCON )an international,randomised,double-blind,phase 3 trial [J].Lancet,2016,388(10063):2997-3005.
3.SLEDGE G J,TOI M,NEVEN P,et al.The effect of abemaciclibplus fulvestrant on overall survival in hormone receptor-positive,ERBB2-negative breast cancer that progressed on endocrine therapy-MONARCH 2:a randomized clinical trial].JAMA Oncol,2020,6(1):116-124.
4.LI Y,LI W,GONG C,et al.A multicenter analysis of treatmentpatterns and clinical outcomes of subsequent therapies after progressionon palbociclib in HR+/HER2-metastatic breast cancer[J].TherAdv Med Oncol,2021.PMID:34178122.
5.BROOM R J,TANG P A,SIMMONS C,et al.Changes in estrogenreceptor,progesterone receptor and Her-2/neu status with time:discordance rates between primary and metastatic breast cancer[].Anticancer Res,2009,29(5):1557-1562.6.NISHIMURA R,OSAKO T,OKUMURA Y,et al.Changes in theER,PgR,HER2,p53 and Ki-67 biological markers between primaryand recurrent breast cancer:discordance rates and prognosis]World J Surg Oncol,2011,9:131.7.CURTIT E,NERICH V,MANSI L,et al.Discordances in estrogenreceptor status,progesterone receptor status,and HER2 statusbetween primary breast cancer and metastasis Oncologist,2013,18(6):667-674.8.SHIINO S,BALL G.SYED B M,et al.Prognostic significance of receptor expression discordance between primary and recurrent breastcancers:a meta-analysis Breast Cancer Res Treat.2022.191(1):1-14.