实属少见，肺淋巴上皮瘤样癌患者的综合治疗

导读三线治疗考虑患者的一线免疫双药的获益时间长，因不良反应出组，因此尝试了免疫再挑战治疗，患者取得了不错的疗效，也提示我们在肿瘤治疗中需要个体化治疗的重要性。

病例资料

患者，女，52岁，因“体检发现右肺占位2周”于2019-10-26入院。患者2周前至 外院体检，查胸部CT:右肺中叶有团块，首先考虑肺癌；左肺上叶舌段有小结节，转移 性病灶待排；纵隔淋巴结肿大，淋巴结转移待排。支气管镜毛刷涂片：“找到癌细胞、非小细胞癌，倾向鳞状细胞癌”。支气管镜液基涂片：“找到癌细胞、非小细胞癌，倾向鳞状细胞癌”。入院后，完善相关检查。2019-11-02胸腹部增强CT示（图1）：①右肺中叶有肿块，考虑周围型肺癌；②纵隔内有肿大淋巴结。2019-11-04CT引导下穿刺病理示：（右肺）低分化癌，结合免疫组化，倾向鳞状细胞癌。免疫组化：P40(+)、TTF1(-）、ALK(D5F3)(-）、ALK-NC(-)。肿瘤标志物、颅脑MRI、心超、肺功能均未见明显异常。初步诊断：右中肺鳞癌，周围型，cT2aN2M0,IIIA期。

图1.2019-11-02胸部增强CT可见右肺肿瘤及纵隔肿大淋巴结

治疗经过

第一次MDT讨论：右肺IIIA期肺癌如何治疗。

影像科：右肺中叶见一约4,7cm×4.6cm的软组织肿块影，边缘浅分叶，内密度欠均，增强后轻中度不均性强化，周缘有少许的阻塞性炎症表现。纵隔4R区见肿大淋巴结，中等度强化；7区见小淋巴结影。影像诊断：右肺中叶周围型肺癌伴少许的阻塞性炎症；纵隔4R区有肿大淋巴结，考虑转移。影像分期：T2N2M0。

病理科：（右）肺穿刺组织标本HE形态显示低分化巢状分布的上皮性癌，胞浆嗜酸性，未见明显的腺样分化结构或角化珠、细胞间桥，故考虑为非小细胞肺癌。免疫组化显示其P40(+),TTF-1(-），可符合低分化鳞状细胞癌的特征。

胸外科：胸部增强CT提示右中肺癌，纵隔淋巴结肿大；临床分期为cT2N2M0,IIIA期。右中肺病灶及纵隔淋巴结均有潜在根治性切除的可能性，根据NCCN指南，建议先进行新辅助治疗，然后再行根治性手术切除 。

肿瘤内科：按照目前患者的影像学，诊断为IIIA期，有条件的话最好行纵隔淋巴结活检以 明确淋巴结的性质，为准备分期提供证据。外科首先评估手术的可能性，如有潜在可手术的机会，则可考虑新辅助治疗；如无手术机会，则行根治性放化疗。

放疗科：根据胸部CT等影像学，诊断为右中肺癌纵隔淋巴结转移。目前，肺部病灶已经有细胞学检查证实，纵隔多发肿大淋巴结尚无病理结果，建议对纵隔肿大淋巴结进行超声支气管镜或纵隔镜检查以明确其性质。目前，患者的心肺功能良好，纵隔淋巴结无明显的肿痛外侵，能够被外科手术根治切除，故首先建议行手术治疗。假如患者拒绝手术，可以进行同步放化疗+度伐利尤单抗维持治疗。

治疗情况

患者拒绝穿刺，于2019-11-06至2019-11-27行紫杉醇250mg静滴d1+顺铂42mg静滴d1-3,Q3W化疗2周期。2019-12-12复查胸腹部增强CT(图2)：①右肺中叶肿块(2.7cm×1.8cm),较前片(2019-11-02)明显缩小；②纵隔内淋巴结，较前缩小。

图2.2019-12-12胸部CT可见右肺肿瘤明显缩小

第二次MDT讨论：患者肿瘤明显缩小，下一步如何治疗？

胸外科：经过2周期新辅助化疗，右中肺肿瘤及淋巴结缩小明显，目前有根治性手术切除指征，建议行手术治疗。手术方式可选择全麻胸腔镜下右肺中叶切除术+肺门纵隔淋巴结清术。

肿瘤内科：经过2周期新辅助治疗后复查右肺病灶及淋巴结都有明显缩小，考虑治疗有效，如外科评估可进行手术，则直接进行手术治疗，进一步可明确淋巴结的性质。

放疗科：经新辅助化疗，右肺原发病灶及纵隔淋巴结缩小明显，下一步可以进行胸腔镜下右肺中叶切除术+肺门纵隔淋巴结清扫术，根据术后常规病理结果判断是否需要术后辅助放疗。

治疗情况

患者于2019-12-16行胸腔镜下右中肺叶切除术+肺门纵隔淋巴结清扫术。手术及恢复过程顺利。术后病理示（右肺恶性肿瘤化疗后）：①（右中）肺结节型（瘤体4.5cm×4.1cm×2.5cm)低分化癌（结合免疫组化指标，符合淋巴上皮癌的特征）伴退变、坏死，累犯脏层胸膜，周围纤维组织增生、胶原化伴淋巴细胞浸润、组织细胞反应及多核巨细胞反应（符合化疗后变)，并可见胆固醇结晶沉着。②（右中肺支气管根部）2只、（第2组）4只、（第4组）9只、（第7组)1只、（第10组）1只、（第11组）1只淋巴结慢性炎伴结内炭末沉着。P40  (+）、NapsinA(-)、P63(+）、TTF1(-)、CK7(-)、ALK-NC(-）、c-Met（-）、CK5/6(+）ROS1（-）、ALK（D5F3）（-）。EBER(+)。目前诊断：右中肺淋巴上皮瘤样癌，周围型，ypT2 aNOMO,IB期。

第三次MDT讨论：该患者术后病理与最初不同，下一步如何治疗。

病理科：（右中）肺叶切除标本，与之前的活检穿刺不同，本次标本高倍镜（400×)下可见到肿瘤细胞呈现显著的空泡状核以及大而深紫红色的核仁，细胞之间的边界不清晰，加之间质内大量的淋巴细胞浸润，此时除了低分化鳞状细胞癌，还需考虑一个罕见的肺癌类型一淋巴上皮瘤样癌。该肿瘤与鳞状细胞癌类似，也表现为P40(+）、P63(+）CK56(+)等鳞状细胞免疫组化特点，但从病因学角度考虑，这种癌的发病与EB病毒的感染密切相关。故其EBER染色为弥漫强阳性，对于本例肿瘤，无论是HE形态特点，抑或是EBER表达特点，均符合淋巴上皮瘤样癌的特征，故可诊断为淋巴上皮瘤样癌。

肿瘤内科：术后为IB期，考虑新辅助治疗降期，对化疗敏感，患者的病理为淋巴上皮癌，可选择NSCLC治疗方案，后续行辅助治疗以继续完成2周期的原方案辅助化疗。新版世界卫生组织肺癌病理分型中已将淋巴上皮瘤样癌更名为淋巴上皮癌，并将其作为鳞状细胞癌的一种特殊类型。

治疗情况

患者于2020-01-12至2020-02-06行紫杉醇250mg静滴d1+顺铂42mg静滴d1-3,Q3W辅助化疗2周期。然后进入随诊。2021-06-05复查胸部CT(图3)，右肺癌化疗后术后，对照2021-04-25CT片：①右肺有少许的条片状影，较前相仿；②右侧前胸膜下多发结节，较前增大。2021-06-08活检病理示：（右上前胸膜肿块穿刺）低分化非小细胞癌。腹部增强CT、颅脑MRL、全身骨显像均未见明显异常。目前诊断：右中肺淋巴上皮瘤样癌，胸膜转移、rT0NOM1a,IVA期。

图3.2021-06-05复查胸部CT可见胸膜转移

第四次MDT讨论：患者肺癌术后发生转移，下一步如何治疗？

胸外科：患者目前出现了胸膜多发转移，分期为rTONOM1,VA期，无手术指征，建议内科治疗。

肿瘤内科：术后辅助治疗后1年多出现了胸膜转移。病理也证实，如组织量够，建议行免疫组化以进一步鉴别组织类型和基因检测从而明确分子分型。治疗上是可根据驱动基因情况选择治疗方案。如驱动基因为阴性，则考虑化疗联合抗血管生成药物治疗，或者是根据PD-L1的表达情况，选择免疫治疗，或免疫联合治疗。从目前的研究来看，肺淋巴上皮瘤样癌暂无明确的驱动基因表达，无适合的靶向药物治疗。2019年由广州医科大学附属第一医院呼吸内科周承志教授牵头的一项研究共纳入29名淋巴上皮瘤样癌患者，用GS方法对其中27例进行基因检测，并同步进行PD-L1蛋白表达分析。研究发现，淋巴上皮瘤样癌患者的基因谱比较特殊，同时69%的患者的PD-L1表达阳性，其中3例患者接受了后线PD-1抑制剂治疗并从中受益，提示这部分患者有潜在免疫获益的机遇。

放疗科：右肺鳞癌术后出现了右侧胸膜结节。目前的结节仍有局限性，需要观察该新发结节与腔镜手术切口的关系；穿刺病理活检已经证实该结节的性质为非小细胞癌。首先考虑为肺淋巴结上皮瘤样癌胸膜转移，建议以全身治疗为主，在全身治疗有效的情况下可以进行胸膜转移病灶的局部放疗以增加其局部控制率。

治疗情况

患者选择临床研究，在签署知情同意书后，被随机分至免疫联合治疗组。患者于2021-06-27至2022-04-17行Nivolumab(3mgkg20mg静滴Q2+伊匹木单抗（1mee70mg静滴04W免疫治疗。2021-09-07复查胸腹部CT,右肺癌化疗后术后，对照2021-08-06CT片：①右肺有少许的条片状影，较前相伤；②右侧前两膜下多发结节，考虑转移，较前相仿。2022-05-27复查胸腹部CT,右肺癌化疗后术后，对照2022-03-04CT片：①右肺有少许的条片状影，较前相仿；②右侧前胸壁多发结节，较前相仿，考虑转移，较前相仿。疗效评价：SD。   2022-05-07患者感恶心伴食欲缺乏，出现黄疸情况。2022-05-13我院查总胆红42.1umo/L,直接胆红素9.8mol/L,间接胆红素32.3mol/L。予口服护肝治疗。考虑有免疫相关性胆红素升高的可能，暂停免疫治疗，遂自2022-05-22起开始激素治疗，并改用静脉护肝降黄药物对症治疗。2022-05-27我院查总胆红素35.9μmolL,直接胆红素12.1μmol/L,间接胆红素23.8 umol/L。患者继续用药后，黄疸逐渐消退，但仍有恶心呕吐症状。2022-06-11我院查总胆红素28.6umol/L,直接胆红素10.2μmolL,间接胆红素18.4μmol/L。2022-06-18我院查总胆红素41.1μmol/L,直接胆红素14.4μmol/L,间接胆红素26.7molL。由于患者停用免疫药物的时间过长，遂让患者退出临床研究，继续护肝治疗，等胆红素降至正常范围后随访。  2022-11-11复查胸腹部CT,右肺癌化疗后术后，对照2022-08-19CT片：①右肺有少许的条片状影及小结节，较前略增大；②右侧前胸壁多发结节，较前增大，考虑转移。此刻，患者的PS评分为2分，由于免疫药物的副作用，患者对化疗表示抗拒。

患者自2022-11-27起“长春瑞滨胶囊30mg/次，每周3次口服化疗”。2023-01-07化疗过程中复查，对照2022-11-11CT:①右肺有少许的条片状影及小结节，较前相仿；②右侧前胸壁占位，部分较前缩小，考虑转移。2023-03-26复查胸腹部CT,右肺癌术后治疗后复查，对照2023-01-07CT:①右肺有少许的条片状影及小结节，较前相仿；②右侧前胸壁占位，考虑转移，较前大致相仿。疗效评价：SD。患者继续随诊。   2023-10-16患者于我院复查胸腹部CT(图4)，右肺癌术后治疗后复查，对照2023-08-05CT:右肺术后改变，右肺上叶、左肺背段磨玻璃小结节，均较前相仿，建议随访复查。右侧前胸壁转移病灶，较前明显；邻近肋骨受侵。右侧腋窝多发淋巴结肿大。全身骨显像、颅脑MRI等未见明显异常。目前诊断：右中肺淋巴上皮瘤样癌术后，胸膜转移，腋窝淋巴结转移，rTONOM1c,IVB期。

图4.2023-10-16复查胸部CT可见胸壁转移瘤较前增大

第五次MDT讨论：患者口服长春瑞滨化疗后再次进展，后续治疗如何选择。

影像科：肺癌术后复发转移治疗后复查，右侧前胸壁转移病灶，较前明显增大，目前融合成团，邻近助骨受侵。右侧腋窝新出多枚肿大淋巴结，环形强化，考虑转移性，疗效评价：PD。

肿瘤肺内科：虑者接受了1个月的长存瑞淀胶囊口服化疗，胸壁种块有缩小，耐受性可，目前再次出现了疾病进展。胸壁肿块增大，右侧腋窝有新发淋巴结。考虑患者一线接受免疫双药治疗，因胆红素升高、免疫停药后有进展，因体力不佳而二线接受口服化疗，目前有再次进展。患者目前的PS评分仍为2分，体力一般，拒绝再次化疗，NSCLC三线治疗CSC0指南推荐纳武利尤单抗或多西他赛或培美曲塞或安罗替尼，患者拒绝化疗，可选择纳武利尤单抗或安罗替尼治疗。考虑患者在一线免疫双药治疗后因不良反应出组停药，免疫双药治疗方案产生的不良反应相对大，但免疫单抗的安全性相对好，免疫再挑战是否可以考虑进行？既往有研究亚组分析中显示免疫进展后再次免疫挑战仍有部分患者获益，免疫不良反应的发生则需被密切观察。因此，该患者的免疫再挑战也是可以考虑的。

治疗情况

患者于2023-10-26开始接受Nivolumab200mg静滴Q3W治疗。2024-01-26复查胸部CT,右肺癌术后治疗后复查，对照2023-10-26CT:右肺术后改变，右肺上叶、左肺背段磨玻璃小结节，均较前相仿，建议随访复查。右侧前胸壁转移病灶，较前相仿；邻近肋骨受侵；右侧腋窝及右侧内乳链多发淋巴结肿大，较前相仿。2024-10-11复查胸腹部CT,右肺癌术后治疗后复查，对照2024-7-26CT:右肺术后改变，右肺上叶、左肺背段磨玻璃小结节，均较前相仿，建议随访复查。右侧前胸壁转移病灶，较前相仿；邻近肋骨受侵；右侧腋窝及右侧内乳链多发淋巴结肿大，较前相仿。疗效评价：SD。患者持续进行Nivolumab200mgQ3W单药维持治疗。同时，患者定期随访。患者仍在维持免疫单药治疗，疾病未见进展。

总结 

该患者在新辅助治疗降期后接受了手术治疗，术后辅助化疗，再复发转移后一线有机会参加了临床研究，因不良反应出组，但还是有免疫获益，一线PFS达17个月。一线进展后因患者体力差，拒绝化疗，我们选择了长春瑞滨口服节拍化疗，在耐受良好的情况下，也取得了二线PFS为11个月的效果。三线治疗考虑患者的一线免疫双药的获益时间长，因不良反应出组，因此尝试了免疫再挑战治疗，患者取得了不错的疗效，也提示我们在肿瘤治疗中需要个体化治疗的重要性。