双侧双原发肺癌患者综合治疗

导读多原发肺癌(MPLC)是指同一个体，一侧或双侧肺内不同的部位，同时或先后发生两个或两个以上的原发性肺癌。根据不同癌灶出现的时间间隔，可将MPLC分为

病例资料

患者，男，61岁，因“发现肺部占位1个月，确诊肺癌2周”来院。患者于2022年5月中旬在当地医院体检时发现左肺肿物。2022-05-27在外院行胸部CT示：右下肺及左肺下叶肿块，右肺下叶多发小结节，两肺门淋巴结肿大，考虑肺癌并有肺内转移。2022-05-29头颅MRI示：左颞叶区有两处囊性灶，首先考虑软化囊变灶。2022-05-30全身骨显像：右股骨近端点状骨代谢异常增强，请结合临床。2022-05-30外院纤维支气管镜示：右下叶背段的开口新生物阻塞管腔，左下叶后基底段见新生物阻塞管腔，TBNA。纤维支气管镜病理：（左下叶后基底段）低分化鳞状细胞癌；（右下叶背段开口）大片坏死及少量的低分化鳞状细胞癌；(4R组淋巴结)出血渗出物及少量的淋巴组织；(7组淋巴结)出血渗出物及少量淋巴组织，见图1。

图1.病理示A左肺鳞癌，TTF-1阴性，P40阳性；B右肺鳞癌，P40、P63阳性

人院后，完善相关检查，2022-06-15胸酸部增强CT示：①两肺下叶占位，考虑肺癌；②两肺散在纤维灶、肺气肿：③纵隔、两肺门多发增大淋巴结：④上腹部CT未见明显占位。2022-06-19盆腔增强C示：右侧股骨头小囊性灶，请结合其他检查，盆腔CT未见明显异常。初步诊断：左肺鳞癌，中央型，cT2aN1M0,IIB期；右肺鳞癌，中央型，cT2aN1M0，IIB期。

图2.胸部CT:双肺下叶中央型肺恶性肿瘤

治疗经过第一次MDT讨论：初次确诊双肺肿瘤如何治疗？

病理科：根据原单位病理科提供的活检病理资料，患者的左下叶后基底段肺癌组织HE形态表现为低分化非小细胞肺癌形态，细胞呈团巢状排列，胞浆整体嗜伊红，少的细胞胞浆内可见不成熟角化物，再结合免疫组化结果，鳞癌标志物P40、P63、CK5/6等阳性，而腺癌标志物TTF-1、NapsinA阴性，符合低分化鳞状细胞癌诊断。

胸外科：明确双下肺鳞癌诊断，从影像学上首先判断为双原发肺癌。双侧病灶均有潜在手术切除的可能性。双侧肿块均较大，位置上也同样接近肺门，影像学考虑N1淋巴结转移的可能性大，建议先进行新辅助治疗，通过治疗后比较两侧病灶变化的情况，再通过病灶的大小，对产生症状的可能性等重新评估手术的可能。

肿瘤内科：结合患者目前的影像学及病理结果，首先考虑双原发肺癌的诊断，从分期来看，分别的分期都相对偏早期的，在治疗上先考虑手术或者放疗。如果进行手术有难度的，可以考虑新辅助治疗，治疗方案的选择上可以考虑化疗或者联合免疫治疗。

放疗科：患者体检时发现左肺新生物，入院后续的胸部增强CT以及气管镜检查中又发现了右肺下叶新生物，病理活检提示它们均为鳞癌。对于病理类型一致的不同病灶，首先需要明确的是两者的关系，是双原发鳞癌，还是左肺鳞癌肺内转移。影像学考虑该患者为两肺双原发鳞癌，分期均为早中期。结合这位患者的心肺功能良好，没有手术禁忌证且患者愿意接受手术根治，因此在初治阶段，放疗暂时没有介入的指征。

治疗情况

患者于2022-06-21、2022-07-17行第1、2周期GP方案化疗，具体方案为：吉西他滨1.6g静滴dl,8+顺铂40mg静滴d1-3,Q3w,因骨髓抑制严重，未完成第2周期第8天吉西他滨化疗。2周期化疗后2022-08-17 复查胸部CT:两肺下叶占位均较前(2022-06-14)缩小，图3。复查肺功能示：FEV1为2.08L,占预计值79%。患者在2周期新辅助化疗后病灶缩小。

图3. 2022-08-17胸部双肺下叶肺瘤较前缩小

第二次MDT讨论：病人经新辅助治疗后，病灶明显缩小，下一步如何治疗？

影像科：双原发肺癌化疗后复查，左肺病灶较前略有缩小，疗效评价为SD。右下肺病灶较前明显缩小好转，疗效评价为PR。双肺门及纵隔淋巴结，与前大致相仿，建议继续随访观察。

胸外科：患者经新2周期新辅助化疗后，双侧病灶均明显缩小，其中左下肺病灶缩小得更为明显，下一步建议行局部治疗。患者的双侧病灶，均需要进行肺叶切除，根据以往文献，会明显增加手术风险，因此建议对双侧病灶进行分期处理。对于该患者，建议首先手术切除右下肺病灶。考虑到病灶位于右下肺背段近肺门处，靠近右中肺支气管开口处，若要实现根治性切除，需要同时切除右中下肺叶，并清扫肺门及纵隔淋巴结。

治疗情况

患者于2022-08-23在全麻下行胸腔镜下右肺中下叶切除术+肺门纵隔淋巴结清扫术，过程顺利。2022-08-29术后病理示：（佑下）肺低分化鳞状细胞癌（瘤体3cm×2cmx2cm）伴坏死，累犯（右中）肺叶支气管壁结缔组织，可见气道播散及脉管瘤栓，转移至（第2组）0/2只、（第4组)0/4只、（第7组）0/6只、（第8组）0/1只、（第9组）0/2只、(第11组)1/6只淋巴结。术后诊断：右肺鳞癌术后，pT1cN1M0,ⅡB期；左肺鳞癌化疗后，cT2N1M0,ⅡB期。

第三次MDT讨论：患者右肺肿瘤已完成手术切除，下一步如何治疗？

胸外科：右侧病灶术后提示存在淋巴结转移，根据NCCN指南需要进行后续全身治疗。另外，左侧病灶也需要接受局部治疗。考虑到双侧病灶对化疗均敏感且左侧病灶目前已缩小明显，因此，可考虑先进行全身治疗，在处理微转移病灶的同时，对左肺病灶也能起到控制作用。在全身治疗结束之后，再考虑对左侧病灶进行局部治疗。但患者在一期手术中已行右中下肺叶切除，预计难以再次耐受左下肺叶切除。因此，左下肺的病灶局部治疗建议首先选择放疗。

放疗科：该患者接受了胸腔镜下右肺中下叶切除术+肺门纵隔淋巴结清扫术，病理提示存在肺门淋巴结转移，后续以内科辅助化疗为主，以往的回顾性研究以及Mate分析均提示针对术后分期N1的非小细胞肺癌进行术后辅助放疗会使患者的生存时间缩短，因此不建议对该患者进行术后辅助放疗。另外，此时未对该患者的左肺鳞癌做手术处理，建议在辅助化疗完成后对左肺病灶进行根治性放疗。考虑到这点，在右肺鳞癌术后辅助化疗方案中尽量不选择肺毒性较大的吉西他滨，建议选择紫杉类联合铂类的化疗方案以利于后续左肺鳞癌放疗的进行。

肿瘤内科：该患者目前的术后分期考虑为右肺鳞癌pT1cN1M0,ⅡB期。左肺鳞癌化疗后cT2N1M0,IIB期。ⅡB期术后有辅助化疗的指征，5年生存率得到提高。但考虑患者为双原发肺癌，在辅助化疗的时机上要首先考虑左肺癌的治疗决策，如暂不进行手术或者放疗，可先完成右肺癌术后的辅助化疗，方案上可选择含铂双药联合化疗4周期，如不能耐受顺铂，可更改为卡铂。考虑患者在新辅助化疗期间对吉西他联合顺铂骨髓抑制明显，特别是有血小板减少。因此，在辅助方案上可更换为其他化疗药物，如装衫醇，相对骨髓抑制较轻。患者在新辅助化疗期间已完成2周期化疗，术后则行2周期辅助化疗即可。

治疗情况

新辅助化疗GP方案使患者的骨髓抑制严重，辅助化疗调整方案，2022-11-16，2022-12-10予紫衫醇230mg静滴d1+顺铂40mg静滴dl-3,Q3W化疗2周期。2023-01-02复在胸部CT示：肺瘤治疗后复查，右肺密术后改变；左下肺痛病灶较前基本消退，图4。疗效评价为CR。建议患者进行左肺放疗，患者拒绝，后定期复查，病情稳定。

图4.2023-01-02胸部CT可见肿瘤基本消退

患者于2023-06-29复查CT提示：右肺癌术后改变；左下肺原病灶区域新出结节影，考虑肿瘤复发，图5。FEV1为1.29，占预计值53%。

图5.2023-06-29胸部扫CT左肺下叶新发结节。

第四次MDT讨论：患者左肺肿瘤复发，如何治疗？

影像科：肺癌术后化疗结束复查，左下肺原病灶区域新出一枚约1.7cm×1cm分叶状结节影，可见强化，边界清晰，结合病史，首先考虑肿瘤复发。

胸外科：已切除患者右侧的中下肺叶，肺功能难以耐受左侧手术术中单肺通气及左下肺叶切除，因此，首先建议放疗。

放疗科：该患者在右肺鳞癌辅助化疗后未进行左肺鳞癌的手术治疗或者放疗，辅助化疗完成后半年就出现了左下肺病灶的增大，考虑鳞癌复发，假如不能进行手术治疗，那么放疗是主要的局部治疗手段，因为有肺门淋巴结的转移，因此无法进行左下肺病灶的立体定向放疗，建议行根治性同步放化疗。因为右肺中下叶已经被手术切除，肺功能储备不良，因此，此时行放疗应当注意对正常肺组织的保护。根据2018年MD Anderson癌症中心发表的文章结果，肺叶切除术后行辅助放疗期间需要更加严格的正常肺组织剂量限制，才能将放射性肺炎的发生概率降至最低，V10<30%和V20<20%这个限制条件下2级及以上放射性肺炎发生概率在6%左右。

肿瘤内科：患者的左肺病灶因未行放疗，目前出现了局部病灶的复发，肿块较小，穿刺难度大，有条件的话可以行PET/CT检查以进一步完成目前肿瘤的分期，从目前的影像分期来看还是有相对局限性的，首先需要外科的评估，如不能进行手术，则首先考虑根治性放化疗。

治疗情况

患者于2023-07-12行第1周期TC方案化疗：紫杉醇230mg静滴d1+卡铂500mg静滴d1,Q3W,过程顺利。于2023-08-27至2023-10-08行局部放疗，GTV包含左肺内原发病灶以及左侧肺门肿大淋巴结。CTV为GTV均匀外放0.6cm并包含左侧肺门以及左侧纵隔高危淋巴引流区，GTV均匀外放0.5cm而形成PGTV,CTV水平方向均匀外放0.5cm,上下方向均匀外放0.5cm而形成TV，PGTV 61.6Gy/28F,PTV56Gy/28F。

患者于2023-09-30复查CT:右肺癌术后改变，左肺下叶病灶基本消失，图6。左肺瘤治疗后复发，再次化疗、放疗后复查，左下肺复发病灶，较前基本消退，目前仅见少许素条状纤维灶。影像疗效评价再次为CR。后继续完成紫杉醇联合卡铂方案化疗3周期。后定期复查。

图6.2023-09-30胸部CT左肺下叶病灶基本消失

患者于2024-10-21复查CT示：双肺癌治疗后复查，对照2024-07-15CT:①右肺术后改变；②左下肺高密度影，较前有明显的增大，呈肿块，考虑恶性肿瘤，图7。患者在左肺病灶根治性放化疗结束1年左右再次有局部进展。

图7.胸部CT可见左肺下叶再次新发肿块。

第五次MDT讨论：患者左肺肿瘤放化疗后再次进展，下一步如何治疗？

胸外科：该患者在左侧病灶放疗后，肿瘤再次增大，首先考虑疾病进展。但患者的肺功能欠佳，不宜接受再次的手术治疗。

放疗科：在该患者进行左肺鳞癌根治性放疗后1年左有，左肺病灶出现增大趋势，影像学判断有疾指进展，此时建议对该病灶进行穿刺活检，进行NGS检测，从分子层明确复发原因并判断有无二线靶向治疗适应证；该患者此时的心肺功能欠佳，左肺放疗后1年复发，因此短期内不推荐进行挽救性放疗，应当以全身治疗为主。

肿瘤内科：患者的左肺病灶有再次进展，目前对肿块再次穿刺的可行性大，对于穿刺小标本提示鳞癌的仍推荐基因检测，以及PD-L1检测等，然后进一步的疾病分期仍是要明确的。考虑患者的左肺病灶已经过根治性放疗，再次放疗的机会小，治疗上应以全身治疗为主。可根据PD-L1的表达情况，如阴性患者可考虑化疗免疫治疗，或者化疗；如免疫表达患者，则可以考虑免疫单药治疗，或者化疗联合免疫治疗。考虑患者既往的骨髓抑制明显，紫杉类药物治疗敏感，间隔1年以上，仍可选择紫杉醇或白蛋白紫杉醇联合铂类的治疗方案。

治疗情况

患者拒绝再次穿刺活检。2024-10-26、2024-11-24行二线第1、2周期TC方案化疗：白蛋白紫杉醇0.34g静滴d1+卡铂500mg静滴dl,Q3W,过程顺利。2周期复查疗效评价为PR。2024-12-16、2025-01-05继续行第3、4周期原方案化疗。后期定期复查。

总结

多原发肺癌(MPLC)是指同一个体，一侧或双侧肺内不同的部位，同时或先后发生两个或两个以上的原发性肺癌。根据不同癌灶出现的时间间隔，可将MPLC分为<6个月的同时性MPLC和≥6个月的异时性MPLC。国内外报道MPLC占肺癌的比例在0.8%-14.5%。MPLC的影像学诊断多采用高分辨率CT平扫加增强，通过观察多发癌病灶的位置、大小、形态、胸膜牵拉、与周围组织的关系、结节内部性质，结合原发肺癌的影像特点来鉴别诊断。同时，多借助病理类型、分子生物学及分子遗传学特征等综合诊断。病理诊断可能同型，也可能不同。治疗上根据不同肺癌的分期选择治疗手段，通常能手术切除的，尽量手术切除；两次手术的间隔时间通常为1个月左右，先切除中央型肺癌或进展较快的病灶，后切除周围型肺瘤：先切除休积大者后切除体积小者：先切除临床诊断有纵隔或肺门淋巴结转移的肿增，后切除无淋巴结转敌的霜，不能手术的早期NPLC患者可采用立体定向放疗等局部方法治疗；晚期患者多采用放化疗，靶向治疗、免疫治疗相结合的综合治疗模式。