儿科重症监护病房耐药菌的分布问题

导读在儿科重症病房（PICU）或是新生儿重症监护病房（NICU）工作，最让人头痛的，就是细菌耐药的问题，以及耐药菌的抗生素选择问题。作此文，主要是希望让大家能对PICU及NICU的耐药菌分布及药物的使用有一个较为直接的了解。

    在儿科重症病房（PICU）或是新生儿重症监护病房（NICU）工作，最让人头痛的，就是细菌耐药的问题，以及耐药菌的抗生素选择问题。作此文，主要是希望让大家能对PICU及NICU的耐药菌分布及药物的使用有一个较为直接的了解。

    大家知道，凡是住PICU或NICU中的患儿，往往病情较重，免疫力较为低下，加之侵入性操作过多（抽血、插管、机械通气、引流管、吸痰……），导致细菌的感染率极高。尤其再加之许多医院的PICU及NICU对细菌的特性及药物的特性一知半解，从而导致抗生素滥用，极易引发大量的耐药菌滋生。随着PICU及NICU的治疗水平日益提高，了解耐药菌的特性及抗生素药物的选择，已经提到了一个很重要的议事日程上。

    目前在PICU，不断出现的耐药菌株已经成为一个棘手的问题，受到广泛重视。70%以上引起感染的病原菌对至少一种抗生素产生耐药。Kollef等报道不适当的抗菌药物治疗不但导致细菌耐药产生，而且增加了肺部感染，以及严重感染的病死率。不正确的使用抗生素使得PICU的感染越来越难以控制，最终会导致抗感染治疗的失败，不仅浪费大量的医疗资源，还会提高重症感染患儿的病死率。

    一、耐药菌的分布情况

    全面了解和掌握细菌分布及耐药性的变化，对PICU内抗生素的准确使用具有重大的指导意义。目前临床治疗中较为棘手的耐药菌有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）或凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS），产超广谱β内酰胺酶（ESBLs）和（或）AmpC酶的肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌等。这些细菌对目前临床上使用的大部分常用抗生素均有较高的耐药性，且部分细菌可将耐药性传播给其他细菌，给临床治疗带来极大的困难，是名副其实的“超级细菌”。

    在PICU及NICU中，又以革兰氏阴性耐药菌的感染率为高。位列感染率最高前五位的革兰氏阴性耐药菌分别是：铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、肠杆菌、大肠埃希菌。近年来革兰氏阳性菌感染有上升趋势，以CNS和金黄色葡萄球菌为主；真菌的检出率也在逐年上升。阳性菌位列前三的分别为：凝固酶阴性葡萄球菌属（CNS）、金黄色葡萄球菌、肠球菌。重庆儿童医院报道在分离菌株中，革兰氏阴性菌占优势，为76.2%，革兰氏阳性菌占16.4%。

    PICU及NICU的许多因素能导致耐药菌株的出现，尤其分离出细菌中革兰氏阴性菌多且耐药率高，与下列因素密切相关：患儿病情的危重，长期大量联合使用广谱抗生素；多种有创诊断治疗措施的应用；医务人员密切接触，不严格实施感染防控等。

    二、主要细菌的耐药机制

    都说这些细菌是超级细菌，那么它们究竟是如何耐药的？我觉得这个问题有必要搞清楚，所谓知己知彼，百战不殆。

    首先看葡萄球菌。目前的研究认为，MRSA的主要耐药机制为染色体介导的金黄色葡萄球菌表面的青霉素结合蛋白（PBP）发生变化。PBP是抗生素与细菌结合的部位，介导细菌细胞壁合成过程中肽聚糖的交联，敏感金黄色葡萄球菌细胞表面存在四种PBPs，与β内酰胺类抗生素有较高的亲和力，能共价结合与β内酰胺类药物的活动位点上，失去活性导致细菌死亡。而MRSA产生一种特殊的青霉素结合蛋白——PBP2a，对β内酰胺类药物亲和力很低，在β内酰胺类抗生素存在的条件下，正常PBP与抗生素结合，失去介导细胞壁合成的作用，而PBP2a仍能发挥作用，完成细胞壁的合成，使得细菌得以生存，从而产生耐药。这种耐药甚为棘手，属于天然耐药。普通抗生素及酶抑制剂对其无效。

    再看肠球菌。肠球菌由于耐药机制极为复杂，大致包括：产β内酰胺酶、染色体介导的青霉素结合蛋白PBPs改变、质粒介导的氨基糖苷灭活酶等……简直是个全才。所以其耐药率极高极高。近年来尤其令人担忧的是D-丙氨酸-D-丙氨酸五肽末端改变介导的万古霉素耐药，可能使肠球菌感染成为人类的不治之症，特别是屎肠球菌。

    大肠埃希菌和克雷伯菌属。自20世纪80年代初期在法国首先发现ESBLs的大肠埃希菌和克雷伯菌以来，产酶株逐渐增加，成为格兰阴性杆菌耐药问题的新挑战。其耐药机制在于，它们产生的超广谱β内酰胺酶（ESBLs）可以水解所有第三代头孢菌素包括一直比较耐酶的头孢他定和单酰胺类抗生素如氨曲南。它们仅对碳青霉烯类和头霉素类（代表药物为头孢西丁）保持较高敏感性。此外，产AmpC酶的克雷伯菌属及大肠埃希菌的报道也在日益增多，我们面临着极为严峻的挑战。

    铜绿假单胞菌属，小名绿脓杆菌。这种细菌的可怕之处在于，高院内感染率及高耐药率，高致死率。若干年前昆明市延安医院的儿科新生儿病房，就是由于这种细菌的爆发流行，导致一周之内大量的新生儿死亡，从而对该院新生儿病房造成极为致命的打击。最近西安一家医院也报道出爆发流行，导致许多患儿死亡的情况。这个细菌的主要耐药机制，除了产生β内酰胺酶之外，最可怕的一点是改变细胞外膜的通透性，让通透性大幅度降低，并且辅以菌体蛋白结构和功能的变化，使药物不能到达有效部位。并且可以通过质粒传递给子代。目前对它有较强杀灭作用的碳青霉烯类及四代头孢菌素，对其的敏感率也只在80%左右。阿米卡星略高些，为80~90%。

    三、我们的策略

    对诊断为细菌感染的患儿要尽快查明病原菌及药敏试验结果，结合病情特点、药物的抗菌特点、患儿体内代谢过程特点选择与使用抗菌药物，限定抗菌药物用于治疗细菌感染，感染控制后要及时停药，不用于治疗细菌污染或定植，限制万古霉素及广谱抗菌药物的使用，严格执行结合重症监护病房病原学调查资料拟定的抗菌药物使用管理方案，尽可能拔除各类导管，同时采取如加强隔离及切断传播途径等措施。

    抗生素选择压力是细菌耐药的一个重要危险因素，由于在PICU及NICU抗生素广泛和不合理的使用，造成选择压力增加，使细菌耐药率不断上升。防止细菌耐药需要“综合治理”：①就临床抗生素选择而言，今年针对耐药率特别是第三代头孢菌素耐药率上升提出必须改变重症感染包括医院获得性肺炎（HAP）的抗生素治疗策略，称策略性换药或抗生素干预策略，就是根据药敏学选择敏感药物，患者用药前应尽可能进行病原学检测，并进行药敏试验。②抗菌药物的“轮休”，细菌一旦产生耐药性，在停用有关药物一段时间后，抗生素的选择压力就会消失，敏感性有可能逐步恢复。

    值得注意的是，有研究表明，住院天数的缩短，会大大降低院内感染和耐药菌出现的几率。所以在重症监护病房病情好转的患儿，应及时尽早的转出或出院。

    最好建立抗菌药物耐药日志，通过药敏试验结果，记录每一个细菌的耐药情况、出现时间等，对抗生素的选择都有很大的裨益。