炎症性肠病生物治疗的伦敦共识

    生物制剂为炎症性肠病（IBD）治疗带来了革命性的变化。然而，并非所有患者均需生物治疗。患者筛选依赖于临床特征、既往对其他治疗的应答及并发症等。有效的指南及患者筛选方案能指导克罗恩病（CD）患者一线生物治疗的选择。在循证资料方面，英夫利西（IFX）临床研究证据最多。其他生物制剂[阿达木（ ADA）、赛妥珠（CZP）、那他珠（NAT）]对CD也显示了相似的疗效。

    一、IBD常规诱导治疗

    鉴于糖皮质激素对IBD仅具有短期疗效且不良反应显著，从长远观点出发，在可用生物治疗代替的情况下应限制长期应用糖皮质激素。

    尽管糖皮质激素是强有力的诱导缓解药物，但对维持缓解无效。仅1/4患者应用糖皮质激素诱导缓解能获得1年维持缓解。糖皮质激素治疗内镜下好转并不常见。糖皮质激素与高感染发生率相关。

    目前广泛认为包括局部作用糖皮质激素在内的糖皮质激素制剂仅适用于在有限的时期内诱导缓解，对维持缓解无效，不应用于缓解期患者。

    二、多少IBD患者需要生物治疗

    并非所有IBD患者都需要生物治疗。

    一项纳入843例患者的初期队列研究显示，在患病最初10年内仅1/4患者使用免疫抑制剂，仅4%患者应用抗肿瘤坏死因子（TNF）制剂。另据估计，尽管生物治疗在许多国家广泛获益，但目前仅有不到15%的患者应用抗TNF治疗。

    三、生物制剂应用指征

    应根据临床特征早期筛选需联合应用免疫抑制剂和／或抗TNF制剂的CD患者。

    识别能预测不良预后的危险因素非常困难。目前尚无指标能明确指导生物治疗的选择。

    回顾性研究表明低龄、合并狭窄、起始需糖皮质激素治疗、合并肛周疾病者预后不良，这类患者可能从早期应用IFX或免疫调节剂治疗中获益。有关基因型、血清学、免疫学指标应用于不良预后预测还处于研究阶段。

    四、何种情况下应避免生物治疗

    1.无炎性反应活动的纤维化狭窄CD患者：CD伴纤维化狭窄患者几乎不能从生物治疗中获益。

    缺乏活动性炎性反应证据[如C反应蛋白（CRP）、内镜检查及X线检查等]的纤维化狭窄CD患者通常对生物治疗应答较差。

    2.感染及疫苗接种：在感染控制之前不能进行生物制剂治疗。在应用生物制剂前应去除所有化脓灶，排除或治愈潜在感染（如肺结核、乙型肝炎或免疫缺陷病毒感染等）。近3个月内应用活疫苗者不宜进行生物治疗。生物治疗之前应排除潜伏性结核，必要时应回顾和更新疫苗接种状态。

    3.肿瘤及其他禁忌：恶性肿瘤病史（除外非黑色素瘤皮肤癌）、淋巴细胞增生性疾病、严重充血性心力衰竭或神经系统脱髓鞘病患者在存在其他治疗选择的情况下，不应接受抗TNF治疗。

    一项针对CD患者应用抗TNF治疗的Meta分析显示，抗TNF治疗组与对照组肿瘤发生率无差异。有关肿瘤病史患者应用抗TNF治疗风险的资料有限。2009年8月，美国食品药品监督管理局（ FDA）更新了标签警告以提醒医师注意在儿童和青少年中应用抗TNF治疗时淋巴瘤和恶性肿瘤的发生。应用抗TNF治疗必须充分权衡潜在获益与潜在肿瘤风险之间的关系。

    五、生物制剂选择

    基于现有关于给药方式、临床获益、生存质量获益及经济学分析证据，CD -线生物制剂选择应根据患者个体差异、习惯及国家背景确定。

    目前为止，IFX具有历时最长、最广泛的治疗CD临床试验数据和应用经验。有关其他生物制剂（ ADA、CZP、NAT）的研究显示尽管受试人群不尽相同，但它们对CD具有相似的效果。

    六、何时开始生物治疗

    1.难治性CD:生物治疗适用于糖皮质激素抵抗、糖皮质激素依赖和／或免疫调节剂抵抗或不能耐受传统治疗方法的IBD患者。

    2.肛周瘘管性CD: CD复合性瘘管是生物制剂联合外科治疗适应症。

    尽管抗生素治疗对排泄性瘘管有效，但常复发。硫唑嘌呤仅在回顾性研究中显示对约1/3的患者具瘘管愈合作用。对复合性瘘管应行抗TNF治疗。联合应用抗TNF制剂和环丙沙星可能更好地改善预后。然而，实现MRI直视下瘘管消失并不常见。

    研究表明，IFX诱导瘘管闭合作用强于ADA和CZP。在其他更有说服力的证据出现之前。IFX应列为瘘管性CD -线生物治疗药物。

    3.局部脓毒症和脓肿：在生物治疗开始之前，应消除所有脓性积液。

    4.难治性UC: IFX对难治性中、重度UC有效。IFX可诱导和维持缓解及黏膜愈合。目前尚不清楚停用IFX单用免疫调节剂是否能维持缓解。

    门诊难治性中、重度活动性UC患者能从IFX治疗中获益，糖皮质激素依赖性UC患者通常使用硫唑嘌呤，但联合硫唑嘌呤和IFX治疗是否优于单用尚不确定。在应用IFX治疗前，应考虑结肠切除术及回肠肛管贮袋形成术，对于IFX治疗无应答者往往需要外科治疗。然而亦有研究表明经一年IFX治疗，结直肠切除风险能降低一半左右。

    5.急性重度UC:需入院治疗且对静脉应用糖皮质激素抵抗的重度UC患者，IFX能减少50%的结直肠切除率。IFX与环孢素效果比较尚待考证。

    有研究讨论了静脉应用糖皮质激素治疗失败的急性重度UC患者应用5 mg/kg单一剂量IFX的效果。90 d观察期内71% （17/24）的患者避免了结肠切除术。但安慰剂组亦仅有33%  （7/21）行手术治疗。说明药物急救策略的潜力及IFX和环孢素的效果比较仍需考证。诱导后继续应用IFX或硫唑嘌呤能减少复发，但尚不清楚哪种策略效果更佳。

    七、免疫调节剂在开始生物治疗时的角色

    既往未曾应用嘌呤类药物的CD患者开始生物治疗，联用IFX和硫唑嘌呤对诱导缓解和维持1年以上黏膜愈合效果良好。诱导缓解后最佳维持缓解策略及该联合效应是否适合其他生物制剂尚有待研究。

    有研究显示，联用IFX和硫唑嘌呤仅对CRP升高和内镜下黏膜损伤患者有效。硫唑嘌呤可能影响IFX免疫原性，其他原因尚未证实。目前尚无法确定联合治疗12个月后的最佳维持治疗策略，朝单一用药方向的治疗策略较为合理。

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    八、应答后继续生物治疗

    1.CD继续生物治疗：能应答抗TNF诱导治疗的中、重度CD应随后联用免疫调节剂或单独用药继续治疗。这一策略较间断式治疗效果显著。

    ①使用IFX维持治疗：有研究比较应用传统治疗失败的中、重度CD患者单次与3次应用IFX的诱导缓解作用，结果第10周时有65%中度患者及52%重度患者应答。第2周应答患者随机应用安慰剂、5 mg/kg IFX、10 mg/kg IFX，持续应用IFX患者中位失应答时间长于安慰剂组。54周时使用IFX维持治疗效果优于安慰剂。规律治疗患者有更高的黏膜愈合率，住院率、手术率降低，生存质量改善。

    ②应用ADA维持治疗：有研究对传统治疗及IFX治疗失败的中、重度CD患者第0周开放性应用ADA 80 mg，第2周40 mg，对第2周治疗有应答者随机分为ADA 40 mg每周应用组、安慰剂组及隔周应用组，共有60%患者4周时获得应答，两维持组26周和56周均有效。伴随应用免疫调节剂及既往抗TNF治疗对应答、缓解及糖皮质激素撤除无影响，应用ADA能降低住院率及手术率。

    2.瘘管性CD继续生物治疗：鉴于IFX或ADA对维持瘘管闭合及应答有效，抗TNF诱导治疗有效的瘘管性CD患者应接受规律的继续治疗。

    ①应用IFX对瘘管性CD维持治疗：有超过54周的观察表明，每8周系统应用IFX（5 mg/kg）治疗的排泄性瘘管改善和闭合作用优于安慰剂。三次诱导治疗后每8周规律应用5 mg/kg者中位失应答时间大于40周。

    ②应用ADA对瘘管性CD维持治疗：目前尚无专门研究讨论ADA对瘘管性CD维持治疗的作用。有研究两次随访117例排泄性瘘管患者后发现有1／3患者应用ADA后瘘管闭合，且这一比例能够长期维持，延长治疗（3年）显示应答反应依旧维持。

    3.UC继续治疗：对传统治疗抵抗的难治UC患者中，对IFX应答者应继续生物治疗，规律重复应用对持续应答和减少结肠切除危险性有益。

    IFX是惟一获准应用于中、重度UC患者的抗TNF制剂。有研究将水杨酸类、糖皮质激素及嘌呤类治疗失败或不耐受的中、重度UC患者随机分为IFX 5 mg/kg或10 mg/kg 0、2、6周应用组和安慰剂组，随后每8周用药维持治疗至46周或6个月。第8周时，IFX组较安慰剂组临床应答提高，且这一差异一直维持至第30周。

    最近一项对照研究将ADA应用于既往未行抗TNF治疗的中、重度UC，结果显示0周应用ADA 160 mg、第2周80 mg、以后隔周40 mg治疗方案8周临床缓解率高于80或40 mg方案及安慰剂组，该研究长期结果还在观察中。

    九、关于免疫调节剂和继续生物治疗

    既往未曾应用免疫调节剂和IFX者，两者联用对中、重度CD效果优于单独用药。同时应关注联合用药的危险性，尤其对儿童、年轻人及老年人。目前尚不清楚联用是否也适合其他生物制剂。鉴于进行性多发性白质脑病发生危险性，NAT应避免联合免疫抑制剂或长效糖皮质激素类药物。

    1.对疗效的影响：关于联合用药的一个关键问题是联用是否具有协同效应。既往免疫调节剂治疗失败者不能从联合治疗中获益。

    2.IFX与嘌呤类药物：关于联合治疗协同效应最有说服力一项研究显示，对于既往未曾应用硫唑嘌呤和IFX者，在CD早期阶段联用IFX和硫唑嘌呤优于单用二者之一。联合获益经内镜下及炎性反应活动生化证据证实，这一差异一直维持至第50周。在决定联合用药时不应忽视安全性问题。

    3.IFX与甲氨蝶呤：有研究比较了经泼尼松诱导治疗的CD患者联用甲氨蝶呤和IFX较单用IFX维持缓解的效果，主要观察终点为治疗失败的时间，两组间激素撤除缓解率无差异。

    十、预测生物治疗应答

    鉴别影响应答和失败的因素能帮助选择个体化的最佳治疗策略。

    （一）临床预测因素：评估CD患者抗TNF治疗预测因素的研究多为因果因素分析或回顾性研究，证据级别较低。目前UC在这方面的参考数据较少。

    1.难治性CD应答预测因素：早期CD较长期病程者对抗TNF治疗应答率高。

    关于早期干预获益最有说服力的证据来自于CD术后引导研究，10/11的患者病变肠道切除后使用IFX 1年无内镜下复发，而安慰剂组复发率高达2/13（P=O.0006）。

    孤立性肠道病变及无腹部手术史者更易应答抗TNF治疗。有研究显示，年轻患者及不吸烟者应答较佳。基线期具有内镜下回结肠溃疡表现者应答较佳。狭窄性病变者应答率较低。

    2.瘘管性CD应答预测：一项开放性研究显示，出现直肠阴道瘘者对IFX应答不良。

    3.UC应答预测因素：鲜有研究观察UC对抗TNF治疗应答的预测因素。短期应答预测因素包括低龄及缺乏中性粒细胞胞质抗体。结肠切除术独立预测因素包括缺乏短期临床应答、基线期CRP>5 mg/L、既往静脉应用激素或环孢素。

    （二）生物预测因素

    1.CRP: CRP水平较高者较正常或低水平者更易获得和维持应答。

    CRP水平较高者对抗TNF治疗具有最佳应答反应。基线期CRP>5 mg/L者较CRP正常者应答率高。有研究显示，基线期CRP>8 mg/I）与临床应答相关。然而在另一项研究中，高达46%的正常或低水平CRP患者显示应答反应。倘若限定生物治疗适应症人群为CRP升高者，则潜在可能受益者将会被排除。

    抗酿酒酵母抗体及核周抗中性粒细胞胞质抗体为IBD血清学指标，曾有报道显示其能预测应答，但一项大样本研究显示无论是抗酿酒酵母抗体还是抗中性粒细胞胞质抗体单用或联用均不能预测抗TNF治疗应答。扩大血清学指标监测面未能提高生物治疗应答预测价值。

    2.血清药物浓度（ATI）：IFX高水平血药浓度与长期临床应答维持相关，低血药浓度与潜在缺乏应答相关。

    检测血清药物浓度水平已经Mayo回顾性研究证实，但ATI与预后并不完全一致。

    （三）基因预测

    研究发现许多基因与IFX应答有关。但大多数研究仅为包含中等量样本的单中心队列回顾性分析，这些发现尚需不同人群队列研究证实。

    尽管试图建立基因与抗TNF治疗临床应答之间的联系，但目前为止尚无确定性结论能够应用于临床实践。

    十一、治疗策略

    1.CD患者从生物治疗到免疫调节剂的过渡：对生物制剂诱导治疗有应答的中、重度CD患者，使用从生物制剂过渡到口服免疫调节剂的疗法较规律重复治疗复发率高。

    确实仍有一部分患者能使用抗TNF制剂诱导缓解，之后应用免疫调节剂维持缓解，但尚无法预测此类人群。

    2.UC患者从生物治疗到免疫调节剂的过渡：对IFX应答的静脉糖皮质激素治疗抵抗住院患者，免疫调节剂治疗能够获得长期应答而无需重复规律治疗，尽管这一结论还有待更多证据支持。

    IFX治疗随后过渡到硫唑嘌呤疗法能使急性严重UC患者获得长期应答，但是很难解释在这一方面UC有别于CD的生物学原因。

    十二、对生物治疗失应答处理

    评价应答反应关键是看缺乏反应是否与药物以外的因素有关，包括缺乏活动性炎性反应、合并感染、合并脓毒性并发症。界定无应答时间点是核心问题，大多数观点认为原发性无应答界定不应早于8至12周。

    对IFX应答减低或不理想的处理：①缩短给药间隔；②增加剂量至10 mg/kg。

    对ADA应答减低或不理想者可改为每周应用。CZP应答不理想者可应用补充剂量。对于增加剂量仍无应答者可尝试转换生物制剂。

    对一种抗TNF制剂治疗失应答者，对其他生物制剂应答率也低。

    第1年继发性无应答者通常占治疗患者的比例为30%～40%，尚不清楚抗TNF制剂间是否存在差异。继发性无应答可能是由病情相关因素或药物相关因素所致，包括中和抗体产生、药物批号不同及生物逃逸机制。在转换生物制剂前最优方案是通过增大剂量或缩短用药间隔调整剂量。

    当抗TNF治疗失败，合乎逻辑的办法是换用其他作用机制的药物。目前经获准应用的仅有NAT。有研究显示NAT对抗TNF治疗失败患者与未应用抗TNF治疗患者同样有效。

    十三、对生物治疗不耐受的处理

    对一种生物制剂不耐受的CD患者经换用其他抗TNF制剂后可能获得治疗应答，同时应当仔细关注不耐受原因。

    不耐受患者通常换用其他二线生物制剂。确定第一种生物制剂已经是最优剂量和用药间隔非常重要，可避免仓促转换生物制剂限制以后的选择。观察ADA对于IFX治疗无应答患者疗效的研究显示，ADA对IFX继发性失应答或不耐受患者效果良好。

    十四、终止生物治疗

    对抗TNF治疗应答满一年的CD或UC患者，应当评估继续治疗获益与终止治疗的危险性。对达到黏膜愈合及无活动性炎性反应生物学证据的CD患者可考虑终止治疗，同时应重视既往疾病类型及对不同治疗方法的应答。目前UC在这方面数据较少。

    一般来说，大多数患者开始生物治疗时应当考虑到远期后续治疗。遗憾的是，目前仍然无充分数据来推荐抗TNF治疗停药时间，初步证据显示临床缓解大于1年、CRP正常及黏膜愈合患者，可预见停药后维持缓解。CD患者联用IFX和免疫抑制剂停用IFX后维持稳定缓解研究显示，第一年停用IFX复发率达57%。复发预测因素包括吸烟、既往糖皮质激素应用史、粪钙卫蛋白及CRP水平升高，明确这些指标尚需随机对照研究证据证实。潜在后果（复发、对重复诱导低应答、感染风险）应当就患者个体情况分别进行讨论。

    十五、结语

    生物治疗可使IBD的自然病程发生改变。目前对糖皮质激素依赖、糖皮质激素抵抗、复合性瘘管疾病或免疫调节剂治疗失败患者应用生物治疗已有明确指征。应当重视诊断时预后不良的临床预测因素，生物治疗宜在该类患者疾病早期阶段引入，尽管有关1FX和ADA及CZP的研究数据更多，但所有抗TNF制剂效果相似。对起始应答患者应继续治疗，对于既往未曾应用硫唑嘌呤者，开始IFX治疗时联用硫唑嘌呤效果更佳。对抗TNF治疗缺乏应答及不耐受者可采取优化剂量、转换抗TNF制剂或转换类别策略，目前尚不知这些策略是否具有相似效果。关于治疗终止时间目前仍无确切定论