医院耐药菌感染与抗生素合理应用

    细菌耐药性的发生是细菌适应环境改变的一种生存方式，虽然抗生素并不引起耐药性，但是抗生素的不合理使用会加剧这一过程。细菌所处的环境中存在抗生素时，将对细菌产生一种选择性的压力，只有那些产生耐药性基因的细菌能够生存。抗菌药物使用得越多，这种压力也就越大。因此监测了解常见细菌，特别是医院感染常见细菌的耐药情况，制定合理使用抗生素的原则，规范临床抗感染治疗，延缓细菌耐药性的发生以延长抗生素的使用寿命，已成为保护人类健康资源的当务之急。

    20世纪40年代中期青霉素的应用，在开创抗感染治疗新纪元的同时，也出现了细菌对抗生素的耐药。其后随着新型抗菌药物的不断问世以及在全球范围内的大量广泛应用，细菌对抗生素的耐药性日益突出，至80年代末已发展为严重的公共卫生问题。院外感染中细菌的耐药突变发生率一直呈上升趋势，而院内感染几乎均由耐药菌导致，且常为多重耐药株感染。细菌对一种新抗菌药物产生耐药性需要的时间越来越短，人类发现和生产一个新抗生素的速度远远落后于细菌对其产生耐药性的速度，目前几乎用于临床的所有抗生素都有其相应的耐药菌谱，尤其是耐甲氧西林金葡菌、耐万古霉素金葡菌、肠球菌和多重耐药结核菌的出现，给临床治疗带来了极大的困难。

    一、常见的医院细菌感染及其病原体

    医院感染的定义：根据2001年1月3日颁布的《医院感染诊断标准（试行）》，医院感染是指住院病人在医院内获得的感染，包括在住院期间发生的感染和在医院内获得出院后发生的感染；但不包括入院前已开始或入院时已存在的感染。医院工作人员在医院内获得的感染也属医院感染。医院感染主要的病原体是细菌，在不同的地区和医院里，医院内感染的常见致病菌差异很大。不同的感染部位，常见的致病菌也有差异。1997～1998年欧洲14国家24个教学医院从血液、院内肺炎、皮肤软组织和泌尿道感染中共分离得到15,704株细菌，发现超过95%的感染是由15个种属的细菌导致，其中葡萄球菌和大肠杆菌属的比例超过50%。院内感染肺炎中，由这两种菌属导致的比例超过30%；血液和泌尿道感染中，大肠杆菌所占比例分别达20.8%和49.3%，占第一位；而在院内肺部和皮肤感染中，葡萄球菌属占第一位，所占比例分别达21.5%和37.4%。

    国内1999年北京协和医院从ICU分离到的细菌中，革兰氏阴性杆菌占58%，革兰氏阳性球菌占32%，念珠菌占10%，阴性杆菌中不动杆菌的检出率增高；革兰氏阳性球菌中金黄色葡萄球菌占28%，表皮葡萄球菌占34%，粪肠球菌占23%，屎肠球菌6%。因此，引起医院内感染的致病菌主要是革兰阴性杆菌，以铜绿假单胞菌、克雷伯菌、肠杆菌、枸橼酸杆菌、不动杆菌和沙雷氏菌常见，部分感染由金黄色葡萄球菌和肠球菌等某些革兰阳性球菌导致。近年来嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌等革兰阴性细菌和厌氧菌如难辩梭状芽胞杆菌的分离率显著增加，这些细菌常常对多种抗生素耐药，耐药株的分离率按高低顺序依次为ICU→普通临床科室→门诊。

    细菌所致的医院感染中，以肺部感染、尿路感染、术后伤口感染最为常见。其中肺部感染在我国最多见，国外仅次于尿路感染，约占23.3%～42%，50%以上病原菌为革兰阴性菌，病死率达35%，常见致病菌有克雷伯菌、金葡萄、铜绿假单孢菌和大肠杆菌。尿路感染的发生率仅次于肺部感染，致病菌以大肠杆菌为主，其次为铜绿假单孢菌、克雷伯菌、金葡、变形杆菌，病死率13%～30%。术后伤口感染的主要致病菌是肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单孢菌和肠杆菌，发生率13%～18%。

    二、医院感染病原体耐药性与抗生素的应用

    无可否认，正是抗生素的使用使许多感染性疾病得到有效的预防、控制和治疗，但抗生素的使用也给院内感染带来突出的问题，即细菌的耐药性和感染细菌谱的变迁。在美国，医院获得性感染的年死亡病例就达40，000，几乎全部由耐药细菌所致。研究证明，抗生素在医院内的大量应用或滥用是导致细菌耐药株上升的主要诱因，一些重要的院内感染病原体VRE、MRSA和耐药的肺炎克雷伯菌、嗜麦芽寡养单胞菌和黄杆菌的流行就与头孢类抗生素的大量使用密切相关，尤其与近年来三代头孢菌素与万古霉素的滥用有关；而耐药绿脓杆菌感染的急剧增多则是亚胺培南大量应用的结果，临床常用于治疗绿脓杆菌感染的几种抗生素包括亚胺培南、哌拉西林、环丙沙星和头孢他定，其中亚胺培南是最易引起绿脓杆菌发生耐药的危险因素。

    对目前临床用量最大的抗菌药物――β-内酰胺类抗生素而言，革兰阴性杆菌耐药性要是其产生βC内酰胺酶的结果。早期单纯的β-内酰胺酶仅能水解青霉素类抗生素，但自三代头孢菌素广泛应用于临床以来，细菌产生的β-内酰胺酶已发生了变异。超广谱β-内酰胺酶（ESBL）既可水解青霉素类药物，也能破坏头孢菌素类药物，特别是三代头孢菌素，革兰阴性杆菌中的大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌是主要的产ESBL菌。资料显示大肠杆菌中产ESBL菌株约占25%，肺炎克雷伯菌中约为57%，对三代头孢菌素和氨曲南大多耐药。产生AmpC酶的革兰阴性菌主要是肠杆菌科细菌，特别是阴沟肠杆菌，一旦产生AmpC酶，对几乎所有三代头孢菌素均耐药。而产金属β-内酰胺酶的细菌，如嗜麦芽寡养单胞菌对碳青霉烯类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦均不敏感。

    临床实践显示，限制抗生素的应用可以恢复细菌的敏感性。Louis等报道在美国克里夫兰退伍军人医院，耐头孢他啶的肺炎克雷伯杆菌的比率在最常使用头孢他啶的病房最高，从1993年第一季度的8%上升到1994年第一季度的28%，在改用哌拉西林、他唑巴坦后，耐头孢他啶的肺炎克雷伯杆菌于1994年第四季度降至10.2%；SeppalaH等报道，1988-1993年间在芬兰当大环内酯类抗生素的用量增加3倍以上时，A族链球菌对红霉素的耐药率从5%升至19%，而在接下来的几年中用量减少50%时，GAS耐药发生率也降至8.6%。

    在美国的一家教学医院中，当严格控制头孢类抗生素尤其是哌拉西林、他唑巴坦的使用三年后，VRE的感染从16%降至5%，MRSA也从35%降至23%；产超广谱β-内酰胺酶克雷伯菌在严格控制头孢类抗生素使用后，耐药菌株分离率和尤其导致的院内感染均显著降低。因此加强对抗生素使用与细菌耐药性关系的认识，避免不必要的抗生素应用，尤其是避免针对呼吸道病毒性感染的抗生素使用，合理地选择所使用的抗生素种类对于控制细菌发生抗生素耐药性具有极其重要的意义，是值得每一个临床医生在医疗实践中重视并加以解决的问题。

    三、合理应用抗生素治疗医院细菌感染

    抗菌药物的选择及其合理使用是控制和治疗院内感染的关键和重要措施。在使用抗生素时，要考虑到患者的全身情况、疾病的程度、住院时间的长短、已用过的抗生素、细菌培养和药物敏感结果、目前本地区和本医院内细菌的耐药性和流行趋势。严格遵守合理使用抗生素的原则：即病毒性感染者不用，发热原因不明者若无明显感染的征象不用，尽量避免皮肤粘膜局部使用抗生素，联合使用必须有严格指征、细菌室定期通报细菌的耐药及流行情况、严格控制抗生素的预防使用。由于不同的地区和医院里，医院内感染的常见致病菌差异很大，只有定期监测本医院内感染细菌谱的情况，才能指导临床经验性选择抗生素。对任何一种感染要尽量找到病原菌，开始经验治疗前必须留取标本进行病原学检查或培养。根据不同的感染部位推测可能的致病菌，结合病情严重程度，选择不同的抗菌药物和给药途径进行初始治疗，待病原结果回报后再根据药敏结果来调整治疗方案。如对败血症，可采用β-内酰胺类抗生素和氨基糖苷类抗生素联合并经静脉给药。而中性粒细胞缺乏、免疫功能低下伴感染者要使用广谱、强效的抗菌药物，同时要给予支持治疗。

    产生ESBL的细菌感染宜首选碳青霉烯类抗生素，也可选用头霉素（如头孢美唑，头孢西丁）治疗。值得注意的是，NCCLS制定了仅限于肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和大肠杆菌产ESBL株的判断标准，用此标准判定为产ESBL菌时，即便药敏试验显示敏感，也应认为这些细菌对广谱头孢菌素和单环类抗生素耐药。产生AmpC酶的革兰阴性菌感染可以选择第四代头孢菌素或碳青霉烯类抗生素。院内获得性肺炎常用的经验性治疗方案有：
    ①半合成青霉素+氨基糖苷类；
    ②克林霉素+氨基糖苷类；
    ③头孢菌素+氨基糖苷类。
    医院内泌尿道感染的经验治疗可选择较新的氟喹诺酮类药物，或根据常见的病原菌和尿沉渣革兰染色结果选用抗菌药物，剂量宜大并注射用药。铜绿假单孢菌的医院内感染常对现用于临床的多种抗生素耐药，快速、准确的药敏试验对治疗具有明显的意义，但要注意其粘液样菌落的体外结果不能反应临床治疗结果，如为呼吸道感染尚需首先确定是否为感染真正的病原体，经验治疗可选择碳青霉烯类抗生素或马斯平。

    对葡萄球菌导致的感染，可选择较新的氟喹诺酮类如左氧氟沙星等药物，但如为耐药株仍应首选万古霉素。美国疾病控制中心发布的万古代霉素应用指南推荐在下列情况使用万古霉素：
    ①治疗耐β-内酰胺类抗生素耐药的革兰阳性菌的严重感染；
    ②治疗对β-内酰胺类抗生素过敏患者的革兰阳性菌感染；
    ③当发生抗生素相关性腹泻，灭滴灵治疗无效，或者病情危重，可能危及生命时；
    ④心内膜炎高危患者进行某些操作后预防应用；
    ⑤在MRSA和MRSE感染高发医院进行假体或装置植入手术时，万古霉素应在手术前即刻给予，如果手术超过6小时重复给药一次。
    对院内VRE感染的治疗，由于目前尚无理想的治疗药物，普遍采用联合用药，如半合成青霉素、氟喹诺酮类或喹奴普丁与大剂量的氨基糖苷类抗生素合用。

    总之，应充分认识到抗菌药物治疗的两面性，在抗生素使用时必须把细菌耐药性产生的机会减至最小。广泛和合理地使用抗菌药物意味着对其使用既不能太少也不能太多，更不能不恰当地使用，包括药品的错误选择、不正确的剂量或治疗期限、不良的治疗顺应性以及使用劣质药（有时是假冒药）等，这些因素都能助长耐药微生物的产生，使将来的治疗变得更加困难。