肥厚性心肌病的非药物治疗

    肥厚性心肌病（HCM）是以心肌非对称性肥厚、左心室舒张期充盈受限、室壁顺应性下降为基本特征的一种遗传性疾病，肥厚的室间隔突向左心室，收缩时二尖瓣前叶向肥厚间隔移位，引起左室流出道（1eft ventricular outflow tract, LVOT）狭窄、梗阻和二尖瓣反流，临床表现为劳力性呼吸困难、心绞痛、晕厥、猝死等，部分患者可无症状。肥厚性心肌病（HCM）的发病率约1/500，是导致青少年猝死的最常见原因。由于患者生活质量差，猝死率高，如何积极、有效地改善症状，预防猝死一直为人们所关注。药物治疗为首选，但仍对相当一部分患者无效，需要进一步的介入或外科手术治疗。本文重点介绍肥厚性心肌病的非药物治疗。

    1 双腔起搏器置入

    1.1 作用机理
    20世纪70年代中期，DDD开始用于治疗肥厚性心肌病（HCM）。置入DDD后，心室激动从右室心尖部开始，使室间隔预先激动在整个心室收缩射血之前，提前收缩而移开流出道，减轻二尖瓣收缩期的前移，从而减少LVOT的梗阻。适当的房室间期既可以保证起搏器对心室的夺获，又有利于房室的顺序收缩。Topilski等对DDD术后病人进行长期随访，采用超声心动图评估发现75%的病人需要反复调整房室间期以最大程度的降低LVOT压力差。因而房室间期的设置及优化起着关键性作用。临床经验证实房室间期在100～120ms时，压力差下降最为明显。

    1.2 适应症
    对于药物治疗症状无改善，超声心动图或心导管检查提示静息状态下LVOT压力阶差大于30mmHg或激发后大于50mmHg的患者，适合DDD治疗（ⅡB类适应症，证据水平A），特别是伴有窦房结功能不全或房室传导阻滞时（Ⅰ类适应症，证据水平C）。如果患者具有心脏性猝死的高危因素，则需要植入埋藏式心脏转律除颤器（ICD）（Ⅰ类适应症）。

    1.3 疗效评价
    DDD在肥厚性心肌病（HCM）患者中的疗效尚存在争议，1999年的M-PATHY实验中Maron等对48例置入DDD的患者进行一年随机双盲对照研究发现，除在大于65岁患者中显示出疗效外，其他病人的疗效与安慰剂组一致。但是，仍然有证据表明一些置入DDD的患者能从中获益：Pavin等人对23例DDD术后（1～30个月）病人进行超声心动图评估，发现LVOT压力差从（93±37）mmHg降至（31±30）mmHg（P<0.0001）。Megevand等人对18例DDD术后病人进行随访（平均随访时间为4.1年，最长达10年），术前胸痛、晕厥症状发生率分别为50%、44%，术后则分别降至17%、28%（P<0.05），心功能由平均2.4级（NYHA分级）降至1.8级（P=0.02），LVOT压力差由（82±35）mmHg降至（32±23）mmHg（P<0.001）。DDD手术创伤小，技术比较成熟，可普遍开展，但目前尚无证据表明DDD能降低猝死危险或改变病人的临床过程。

    2 埋藏式心脏复律除颤器（ICD）置入

    ICD是一种能及时终止危及生命的心律失常的多功能、多程控参数装置。随着设计技术、工艺的提高，使用寿命的延长，ICD已成为能够治疗室速、室颤的一种有效的抗心律失常装置。肥厚性心肌病（HCM）患者发生晕厥和猝死的原因甚多，最常见的则是心电活动不稳定所致的室性快速心律失常，因而及时终止恶性心律失常可以有效降低患者的猝死发生率。ICD在这一过程中发挥着重要的作用，目前在临床上越来越广泛的应用于肥厚性心肌病（HCM）猝死的一级和二级预防中。肥厚性心肌病（HCM）患者发生心脏性猝死的高危因素有：心脏停搏史或持续性室速或室颤，猝死家族史，不明原因的晕厥，重度左室肥厚（最大厚度≥3 cm），运动低血压反应，非持续性室速。2008年ACC/AHA/HRS指南已将“伴随≥1个心脏性猝死高危因素的肥厚性心肌病（HCM）患者”作为ICD置入的Ⅱa类适应症。

    3 肥厚室间隔切除术

    3.1 手术方法
    肥厚室间隔切除术自20世纪60年代初开始应用于临床，手术大多采用经升主动脉根部横切口，对于室间隔弥漫性肥厚累及到室间隔下部者，可采用经主动脉和左心室联合切口。目前主张对二尖瓣结构无明显异常、轻到中度反流者，仅行室间隔心肌部分切除术，只有当二尖瓣本身结构存在严重问题或切除术后仍有梗阻（静息LVOT压力差大于50mmHg）时才考虑同时行二尖瓣置换术。切除的厚度一般不超过室间隔厚度的50%，约1.0～1.5cm，以避免室间隔穿孔，切除范围的右缘不超过右冠状动脉开口，避免损伤传导系统。完全性房室传导阻滞和室间隔穿孔现已比较少见，约1%～2%。

    3.2 疗效评价
    20世纪60年代以来，欧美2000多例手术结果显示，约90%的患者可消除或减少LVOT压力差和（或）二尖瓣收缩期的前移而不影响左室功能，大部分患者可达到或接近正常的运动耐量，约90%患者的呼吸困难、心绞痛和晕厥症状在术后完全消失。Ommen等报道外科手术后1年、5年、10年存活率分别为98%、96%、83%，90%病人心功能至少改善一个级别，术后6年静息状态下平均LVOT压力差从67mmHg降至3mmHg，手术死亡率低于1%。Mcleod等对Mayo Clinic的125例ICD置入患者进行回顾性分析表明：外科手术可以减少ICD的放电次数，即降低了心脏性猝死的危险性。四十多年的随访观察证实，外科手术可以持续改善症状，降低LVOT压力阶差，目前仍然是治疗肥厚性心肌病（HCM）的金标准。

    4 经皮腔内间隔心肌化学消融术

    1995年Sigwart首次运用PTSMA成功治疗了3例药物治疗无效的患者。其方法是将心导管送入肥厚室间隔的供应血管，注射无水酒精，导致血管的急性硬化和闭塞，造成室间隔上部心肌梗塞，使肥厚的室间隔变薄，从而拓宽了LVOT并降低了压力差。对于乙醇的用量和速度目前没有统一的标准，Li等对20头小猪进行研究发现心肌梗塞的大小和注射的乙醇量有关，而和速度无关。大部分学者建议单支血管的注射剂量为1.5～2.5ml。Veselka等证实低注射剂量（1ml）在大多数患者（室间隔厚度<31mm）仍然有效，乙醇的剂量不是术后LVOT梗阻改善的一个独立预测因素。

    4.1 适应症
    ①有明显的临床症状如晕厥、心绞痛或心功能不全（NYHAⅢ或Ⅳ级）；
    ②室间隔厚度≥18mm。
    ③超声提示有明显的主动脉瓣下梗阻，收缩期二尖瓣前叶前向运动（SAM）征阳性；
    ④心脏超声或导管测压显示LVOT压力差≥50mmHg，应激时压力差≥70mmHg。
    ⑤药物治疗无效。

    4.2 靶血管的确定
    手术成功的关键在于正确选择肥厚室间隔心肌的供血血管，一般为左前降支的间隔支。由于靶血管在解剖学上存在高度变异，大部分术者多采用术中球囊阻塞各间隔支，测量LVOT压力差的变化而间接推断靶血管。心肌声学造影（myocardial contrast echocardiographgy, MCE）是通过注射声学造影剂以评价心肌微循环灌注情况，在PTSMA中应用此技术可把肥厚室间隔形态学的改变与其供血血管有机结合起来，克服了单纯血管显影不能显示心肌形态、结构的缺点，进而明确了靶血管与消融心肌之间的关系。Faber等对162例肥厚性心肌病（HCM）患者行PTSMA，3个月后随访发现MCE组较非MCE组LVOT压差下降更为明显，且前者并发症显著低于后者。但MCE目前尚存在一些问题，如：造影剂价格昂贵、有效显影时间不够长、稳定性不够强等等。因此，PTSMA尚未得到广泛应用，有待于不断完善。

    4.3 疗效评价
    PTSMA是近十余年来发展迅速的一种介入方法，手术死亡率每年约2%～5%，5%～30%因并发完全性传导阻滞需安装永久性心脏起搏器。2959名肥厚性心肌病（HCM）患者的回顾性分析发现：术后12个月，静息状态下的LVOT压力差平均从65mmHg降至16mmHg（P<0.001），室间隔厚度从21mm减少至14mm（P<0.001），心功能由2.9级降至1.2级（P<0.001）。Seggewiss等人对100例PTSMA术后患者随访1至8年，发现可显著改善患者症状及血流动力学，降低LVOT压力阶差，而不会增加死亡率及住院率。李占全等对34例患者随访3.5年证实PTSMA长期疗效也较明显，和国外报道一致。PTSMA可增加肥厚性心肌病（HCM）患者的冠脉血流储备（coronary flow reserve, CFR），术后梗塞灶不影响左室的大小和射血分数，并且不增加高危患者ICD的置入率。

    5 肥厚性心肌病治疗方法评价的对比分析

    5.1 DDD与PTSMA的对比分析
    高阅春等选择了23例心功能Ⅲ级以上的老年肥厚性心肌病（HCM）患者，随机接受MCE指导下的PTSMA或DDD治疗，对照观察发现：PTSMA组LVOT压力差下降（79.9±35.5）mmHg（P<0.001），DDD组下降（49.3±37.7）mmHg（P<0.05），下降率分别为84%和53%。Krejcí等将22例心功能Ⅲ级以上肥厚性心肌病（HCM）患者平均分为PTSMA组和DDD组，术后发现：两组LVOT压力差下降幅度无明显差别，心功能改善级别分别为（1.3±0.6）级和（0.9±0.4）级，P<0.05。因而两种方法均可显著改善患者心功能并降低LVOT压力差，但PTSMA更优于DDD。

    5.2 PTSMA与外科手术对比分析
    Sorajja等对601例症状严重的肥厚性心肌病（HCM）患者进行回顾性研究，其中138例选择PTSMA，四年生存率为88%，与外科手术组相比无差别（P=0.18），然而术后并发症发生率超过了外科手术（27.4%∶5%）。随后Alam等对351例心功能Ⅱ-Ⅳ级的患者进行外科手术与PTSMA对比的Meta分析：术前LVOT压力差分别为（77.4±15.5）mmHg及（81.4±14.3）mmHg（P= 0.2），外科手术组（168例）术后压力差低于PTSMA组[（10.8±6.3） mmHg∶（18.2 ± 6.7） mmHg，P<0.001]，两组心功能改善级别无显著差别[（1.3±0.2）级∶（1.5±0.3）级，P= 0.2]，但PTSMA组永久性起搏器置入率明显高于外科手术组[（18.4±7.9）% ∶（3.3±3.9）%,P= 0.04]。

    6 结语

    肥厚性心肌病（HCM）的治疗方法很多，但在选择上应个体化，需结合患者症状、LVOT压力差大小、基础疾病、年龄、猝死高危因素、患者意愿等情况以综合评价，从而选择最适合该患者的治疗方法。PTSMA作为近年来发展迅速的一种介入方法，大量的临床随访研究证实可长期改善患者症状，提高生活质量。自PTSMA问世14年来，选择该方法的患者例数远超过了外科手术，将来有可能会替代外科手术成为治疗肥厚性心肌病（HCM）的金标准，但如何降低完全性房室传导阻滞的发生率需要临床进一步研究和探讨。肥厚性心肌病（HCM）的遗传学研究发现在11个编码心肌肌小节蛋白的基因中，任何基因突变都可导致疾病发生，这使得基因诊断和基因治疗成为可能，但尚存在许多理论和技术上的问题，有待于在发展过程中逐步完善，并应用于临床。