SSRI/SNRI的不良反应汇总

    SSRI/SNRI已成为目前治疗抑郁症的一线药物，同时还扩大到了焦虑症、强迫症、适应性障碍等的治疗。虽然认为SSRI/SNRI等新一代抗抑郁剂较传统三环类抗抑郁剂（TCA）服用方便，SSRI/SNRI的不良反应更小，但事实上SSRI/SNRI的不良反应研究迄今并不充分。本文就SSRI/SNRI类报告较多的帕罗西汀，氟伏沙明，milnacipran的酶代谢特点及SSRI/SNRI的不良反应汇总介绍如下。

    1 SSRI/SNRI类药物的酶代谢及其它药物的相互影响

    SSRI主要代谢酶是CYP450酶，在代谢过程中因能抑制CYP450酶活性，所以与CYP450酶代谢的药物联用时，则可影响其它药物代谢而引起血药浓度升高，产生不良反应。

    1.1 帕罗西汀

    帕罗西汀主要通过CYP2D6代谢，代谢过程中因与CYP2D6辅酶基结合可抑制CYP2D6活性。CYP2D6与多种抗精神病药，TCA，β受体阻滞剂，抗心律失常药的代谢有关。在帕罗西汀与酚噻嗪类药物合用中，显示CYP2D6活性下降了2～21倍，美索达嗪（thioridazine）血浓度出现了明显升高，引起了QT间期延长，室性心律不齐等严重不良反应，因此目前已将二者作为了配伍禁忌。奋乃静血浓度也升高了2～13倍，临床上同样反映出过度镇静，锥体外系症状，记忆障碍等。

    帕罗西汀与抑制MAOB的抗帕金森病药物司来吉兰（selgiline）合用时，显示出了脑内5羟色胺（5HT）含量急剧升高，产生了精神错乱，出汗，高热，血管痉挛，高血压，嗜睡等严重的5HT综合征。由此Bonder等（1995）认为，当停用SSRI而改用MAOI时，其间隔至少应≥5周。

    1.2 氟伏沙明

    氟伏沙明虽然抑制CYP2D6活性较弱，但却有较强的抑制CYP1A2、2C19、3A3/4作用。参与CYP1A2、2C19、3A3/4代谢的药物有苄丙酮香豆素（warfarin），普奈洛尔，二氧二甲噻嘌呤（Theophylline），咖啡因，苯妥因，卡马西平，阿普唑仑，利培酮，奥氮平，阿米替林，氯米帕明等。当这些药物与氟伏沙明合用时有增加血浓度而引起不良反应风险，特别是TCA与氟伏沙明合用时，TCA血浓度易达到毒性范围，引起心律不齐，心脏传导阻滞，猝死等。据Fleishaker等（1994）报告，即使氟伏沙明与阿普唑仑合用时，阿普唑仑血浓度也比单用时提高了2倍，半衰期从平均20小时延长到了34小时，病员的精神活动也出现了有意义下降。

    另外，氟伏沙明因抑制CYP1A2，可使肌肉松弛剂替才尼丁（tizanidine）引起血压下降，现已禁止合用。

    1.3 milnacipron

    作为SNRI制剂目前已有文拉法辛，milnacipron，duloxetine，其中文拉法辛主要通过CYP2D6代谢，duloxetine由CYP2D6、1A2代谢，milnacipron则与葡萄糖醛酸结合形式而加以代谢。Milnacipron与文拉法辛，duloxetine相比，与5HT/NE亲和性更接近于TCA，但蛋白结合率仅40%，半衰期约8小时，达稳态血浓度约需5天，由于不通过CYP450酶代谢，所以与CYP450酶代谢的药物合用时较少发生相互作用。在milnacipron与其他药物的联用研究中，发现与左美丙嗪合用时可使milnacipron血浓度上升，而与CYP3A3/4代谢的卡马西平合用时其血浓度则下降了20%。与锂或劳拉西泮的合用中各自均未显示有明显意义的差异。

    2 SSRI/SNRI的不良反应

    传统TCA对多种神经递质均有阻滞作用，如强大的α1肾上腺素受体阻断和抗胆碱能作用，奎尼丁样效应可引起低血压、心脏传导阻滞、便秘、口干等，老年中又易引起排尿困难、过度镇静、谵妄、跌倒等风险。SSRI/SNRI除具有TCA相当的抗抑郁作用外，只是选择性抑制5HT/NE受体，因此较传统TCA更为安全。但随着SSRI/SNRI的广泛使用，也发现存在一些不良反应。

    2.1 胃肠道反应

    SSRI在用药初期易于引起恶心、呕吐，食欲不振等已为临床所熟知，并可因胃肠道反应使体重下降。SSRI的总体胃肠道反应发生率为20.1%，较SNRI约高出2倍，且以帕罗西汀最高，约占服用帕罗西汀者的6.8%。虽然在服用SSRI过程中胃肠道反应可自行消失，但若持久出现时则可适当合用舒必利，莫沙必利（mosapride），吗丁林等。

    2.2 性功能障碍

    性功能障碍是SSRI较常见的不良反应，有研究认为发生率为34～43%，明显高于SNRI的8.8%。在Ashton等（1997）对596例服用氟西汀，舍去林，帕罗西汀，文拉法辛等SSRI/SNRI的回顾性调查表明，出现性功能障碍者为16.3%，男性发生率为23.4%，女性为13.5%。最常见的性功能障碍为性高潮缺失（61.5%），性欲减退（31.1%），勃起障碍（7.4），尤以帕罗西汀最为突出。而因性功能障碍停药者几乎都引起了抑郁症状复发，表明因服SSRI/SNRI产生性功能障碍而停药并非最佳选择，应换用较少产生性功能障碍的氟伏沙明或Milnacipron。近有报告西地那非（Sildenafil）对SSRI/SNRI引起的性功能障碍有效，Nurnberg等（2003）将重型抑郁伴性功能障碍者90例随机分为SSRI加西地那非和安慰剂组进行对照研究，结果西地那非组性功能障碍改善率为54.5%，安慰剂组为4.4%，两组具有极显著性差异。

    2.3 戒断反应

    戒断反应也是SSRI较常见的不良反应。产生戒断反应的原因主要是长期服SSRI使脑内5HT受体敏感性下调，当突然停服SSRI就会使突触间隙中5HT浓度下降，神经信息传递低下引起头晕，过度睡眠，精神错乱，梦境鲜明，神经敏感性增强，抑郁，恶心等，特别是在半衰期较短的帕罗西汀中最易出现。在服SSRI的妊娠妇女中，新生儿出现戒断反应也较常见。如出生后见啼哭不止，痉挛，肌张力增高，哺乳困难，呼吸窘迫等，严重者可持续≥1月。因此在长期服用SSRI而需停药时，应采用逐步减量然后终止的方法。即使如此，仍然存在戒断反应者可用半衰期较长的同类药物替换，待症状稳定后再逐渐减量、终止。

    2.4 抗利尿激素异常分泌综合症（SIADH）

    SIADH是因抗利尿激素分泌增多，导致体内水分增加出现低钠血症，尿渗透压高于血渗透压，但低钠而无脱水，中心静脉压增高的一类综合症。该综合症最早由Schawartz等于1957年提出，当时发现2例肺癌患者出现严重低钠血症，后证实是因肺癌中燕麦细胞产生了一种异源性ADH导致ADH增多，故称为SIADH。以后又有陆续报道颅脑手术创伤，颅脑外伤等也是导致ADH增多的直接原因之一，机理认为是因损伤刺激下丘脑使ADH分泌增加。此外ADH反馈机制障碍，ADH对肾小管上皮细胞作用增强等也是导致SIADH的发生原因。近年来又有较多报告发现药物也可引起SIADH，如长春新碱，氯磺丙脲（特泌胰），卡马西平，氯丙嗪，氟哌啶醇，利培酮，阿米替林，丙米嗪，帕罗西汀，氟伏沙明等都可引起SIADH。

    SIADH的早期表现为食欲不振，全身倦怠，注意力低下，易误诊为抑郁症。当血清钠低于120mEg.L-1时可出现意识障碍，全身痉挛，嗜睡状态等，尤其在血浓度快速下降时更易出现。在Liu等（1996）的报告中，SSRI引起SIADH现象以65岁以上老年者居多，且多在服药3～120天（平均13天）出现。对SIADH的治疗，除应针对原发性病因或停药外，还应限制饮水量≤15～20ml.kg.d-1，同时补钠，如摄取食盐10g?d-1以上或高渗盐水静脉滴注。但应注意的是，若纠正低钠血症速度过快又易使桥脑中心髓鞘溶解而引起桥脑脱髓鞘病。