男性不育的治疗新策略

    研究证实：半个世纪以来，人类的精液质量明显下降，精子数量减少了一半。流行病学调查结果表明男性不育的发生率有增加趋势，而相关基础研究明显滞后，从而引起了人们对男性生殖的忧虑，但同时也唤起了专业医师极大的治疗热情。对于有明确病因的患者采用对症治疗的策略，而对于无明确病因的患者都面对众多选择。实际工作中出现了许多令人鼓舞的治疗进展，但同时也带来了大量的问题，使男性不育的治疗成为一个迫切需要规范和深入研究的问题。本文简要介绍一下男性不育的治疗新策略。

    男性不育是多病因、多因素性疾病，对治疗的反应存在明显的个体差异。采用现代的治疗技术，几乎可以使得所有的严重男性不育患者获得后代，其中通过药物或手术治疗等常规办法，可以使1/3～1/2的不育男性获得配偶的自然妊娠与生育能力；对于那些常规治疗无效的患者，可以采用辅助生殖技术解决生育。

    一、基本治疗方法

    （一）充分关注常规办法

    对于初次就诊者，尝试简单、经济、方便的家庭内治疗，如规避不利因素、放松心情等，在家里尝试自然怀孕。还可通过咨询发现不育的潜在原因，采用改善不良饮食习惯和生活方式可以使患者恢复自然生育能力。同时，教给患者基本的生育常识、指导性生活、把握女性排卵期进行性交等，均有助于受孕。自我调整精神心理因素（对生育能力有明显的不良影响）也可以作为接受医师综合治疗同时的辅助治疗。

    （二）药物治疗

    针对男性不育的治疗药物种类很多，均为经验性治疗，目的是通过提高精子能量、参与精子的代谢过程、提高精子或精液内某些酶的活性、改善精子生存环境，以提高精子数量并增强精子活力。

    常用药物：
    （1）抗雌激素：枸橼酸氯米芬通过竞争性抑制雌激素对下丘脑和垂体的负反馈性抑制作用，促进促性腺激素释放激素（GnRH）、卵泡刺激素（FSH）、促黄体生成素（LH）分泌，启动和维持精子发生，改善精子计数、精子活力和精子形态，尤其是当血清FSH、LH或睾酮低下或在正常范围偏低时效果较好。
    （2）雄激素：小剂量雄激素治疗可显著改善少弱精子症患者的精液量、精子密度、活动力及存活率，提高果糖浓度，从而提高配偶的妊娠率。但一项对11个随机对照研究循证分析结果认为，低剂量雄激素治疗在精液质量和妊娠率上与安慰剂或无治疗对照组比较无差异，睾酮反跳疗法也无差异且有不良反应，认为没有足够的证据支持可使用雄激素治疗特发性男性不育症。
    （3）促性腺激素及GnRH：由于促性腺激素及GnRH在精子发生中起重要作用，许多人探索使用FSH及GnRH等治疗特发性少精子症，但目前尚无结论性意见。预测FSH疗效的具体标准，如生殖内分泌激素水平、睾丸发育情况、FSH受体基因及其多态性等相关因素还需深入研究。
    （4）芳香化酶抑制剂：芳香化酶可以将睾酮及其他雄激素转化为雌激素，后者可对GnRH具有负反馈性抑制作用，口服睾内酯、阿那曲唑等芳香化酶抑制剂可以阻止此过程。动物实验证明，芳香化酶抑制剂可显著改善精子发生，降低精浆雌二醇水平，提高睾酮浓度，使无精子症的狗产生精子。
    （5）其他药物：溴隐亭、血管舒缓素、己酮可可碱、叶酸、锌制剂、α受体阻滞剂、甲状腺素、类固醇激素、前列腺素合成酶抑制剂（吲哚美辛）、生长激素、抗生素、多种维生素、中草药等，均可能通过多种作用环节改善精液质量，但疗效有待评价。

    氧化应激造成的精子膜损伤和DNA断裂，可诱发精子功能障碍和形态异常，并最终导致男性不育，或导致子代异常。因此，降低氧化应激的抗氧化治疗成为精子对抗氧化损伤的重要保护形式，具有抗氧化应激作用的药物，如左卡尼汀、辅酶Q10、谷胱甘肽、番茄红素、生育酚等，已广泛用于男性不育的治疗。

    临床上治疗选择药物的主要依据是精液质量分析结果，针对精子发生、成熟和获能的多个环节，选择3～4种药物联合应用。根据精子生成周期，多数学者将疗程确定为2～3个月，如果获得了预期的治疗效果，则可以继续治疗；反之则建议根据精液质量复查结果调整治疗方案。如果合理治疗超过6个月无效，需选择进一步的治疗措施，经验性治疗不应该超过6～12个月。

    欧洲泌尿协会针对具体药物治疗效果，仅认为氯米芬或他莫昔芬联合十一酸睾酮有效。循证医学的经验提示，单独使用药物的治疗效果不佳。合理选择药物组合的综合治疗，1～2个疗程可以使60%～80%患者的精液质量有显著性改善，但其配偶的妊娠率仅为30%左右。

    （三）手术治疗

    手术治疗目的是促进精子发生（精索静脉高位结扎手术、隐睾症手术、垂体瘤手术等）、排放（输精管吻合术、附睾-输精管吻合、射精管切开等）和直接获取精子（睾丸活检、睾丸或附睾穿刺），是患者获得自然生育的最后机会。

    1. 精索静脉曲张手术：以往认为，精索静脉曲张伴有男性不育和精液质量异常，同时基本排除其他影响因素，就是手术治疗的适应症。精索静脉曲张伴有男性不育者进行手术后，可显著降低精子DNA的氧化损伤，并增加精浆抗氧化能力。精索静脉曲张高位结扎手术可以加强非梗阻性无精子症和严重少精子症患者的精子发生作用。但由于该病与男性不育的关系十分复杂，疾病进展速度具有个体差异，是否需要治疗及如何治疗成为争论热点。

    2. 睾丸活检：活检常用方法包括开放活检、细针穿刺、活检枪等。但是睾丸活检有创伤，且容易诱发免疫性不育。近年来，由于生殖内分泌激素测定及精浆生化指标的测定，有助于判断睾丸功能状态和生殖道阻塞情况，尤其是显微受精技术的广泛应用，需行睾丸活检的病例已寥寥无几。

    3. 输精管吻合及输精管附睾吻合：传统的输精管吻合手术与显微外科输精管吻合术都已广泛使用，是手术结扎输精管患者生殖道复通的首选方法，其中输精管显微外科吻合术复通率可高达90%，但复孕率随着结扎时间延长而降低。近年来，输精管附睾吻合显微手术逐渐开展，但尚未普及，技术水平有待提高。

    4. 射精管梗阻（EDO）的诊治：尽管EDO是罕见的，发生率5/370，但却可以通过经尿道切除射精管（TURED）手术治疗。随着经直肠超声及MRI的广泛应用，使得与不育相关的射精管异常更容易被发现和诊断。近年来，人们更加关注对部分性和功能性的EDO诊断。

    5. 直接获取精子：尽管取精技术本身对辅助生殖技术治疗成功率似乎没有影响，但对非梗阻性无精子症患者的理想获取精子方法目前还缺乏随机对照研究，现有的资料也难以得出确切的结论。目前的证据表明，显微解剖睾丸精子抽取（MD-TESE）比传统的睾丸精子抽取（TESE）的优越性仅表现在唯支持细胞综合征（SCO），可以发现灶状的活跃生精区域；与细针睾丸抽吸（FNA）取精后的并发症比较，MD-TESE似乎是最安全的技术。

    （四）辅助生殖技术成为最后保障

    人类辅助生殖技术是指通过对卵细胞、精子、受精卵、胚胎的操作处理，最终达到治疗不育的系列技术，也称为医学助孕技术。其方法是创建便于精子与卵子会合的捷径，或是建立有利于精卵结合的优越环境。

    1. 精子体外处理技术：精子体外处理方法很多，每一种方法都有自己的优缺点和相对严格的最佳适应症。常规技术包括精子筛选技术（稀释与洗涤、精子泳动、密度梯度离心）和精子代谢的体外生化刺激（咖啡因、茶碱、己酮可可碱、激肽释放酶和2-脱氧腺苷）。精子体外处理可配合辅助生殖技术筛选精子，还可直接用于人工授精。

    某些精子尽管其外观形态正常，但部分精子可能具有凋亡细胞特征，成为辅助生殖技术受精率低和着床率低的重要原因，而冷冻复苏后诱发的精子凋亡也是造成精子质量低下和辅助生殖技术失败的重要原因。因此需要探索分子精子制备技术。利用磁活化细胞分离器（MACS）将死亡和凋亡精子分离，改善精液质量和冷冻复苏率，可能有助于提高辅助生殖技术治疗成功率。

    2. 人工授精：治疗性的人工授精（TDI），也称为供精人工授精（AID），是最古老的男性不育治疗措施。随着辅助生殖技术和体外受精技术的广泛开展，使得AID的需求量显著下降，但AID仍然是治疗某些男性不育的适当方法，尤其是对于那些经过多周期体外受精/卵泡浆内单精子显微注射（IVF/ICSI）治疗失败，或睾丸操作也难以获得精子的患者。

    宫腔内人工授精（IUI）在男性不育的治疗中有重要价值。Randall等发现，延长精液运输时间的患者仍然可以获得良好的IUI治疗结果，因此IUI允许患者在家庭内收集精液，这极大地方便了患者并具有较大的隐私性，尤其适用于使用Gn-hCG治疗的女性。对于特发性不育患者来说，单次IUI的治疗妊娠率与2次IUI无显著差异；对于男性因素不育患者来说，两次IUI较单次IUI显著增加妊娠率，分别为24.93%和11.34%。在治疗男性因素不育症时，与其他辅助生殖技术技术比较，尽管IUI的损伤小、费用低，但其有效性还缺少系统和全面的客观评估，难以有结论性意见。

    3. 体外受精-胚胎移植（IVF-ET）与ICSI：IVF-ET与ICSI已被广泛用于治疗男性不育。尽管男性原因不育的夫妇体外受精率（49%）较那些女性原因的低（76%），但胚胎移植开始后，受孕率却相似。青年体外受精患者发生较高比例的反复着床失败与男性不育因素、ICSI低受精率及优质胚胎较少有关。

    采用ICSI治疗不育症中仍然存在许多潜在问题，例如从遗传学、方法学、生长发育和临床角度，优良精子的选择、注射技术的改进、ICSI对受精和胚胎发育的影响及ICSI生育后代的健康问题等。相关研究报道不断出现，需要不断更新认识，例如电镜检查精子超微结构的结果与体外受精结果相关，并可以解释某些辅助生殖技术失败的原因；畸形精子症通常不影响体外受精的主要观察指标，该类患者不需要进行ICSI，但需要深入研究来明确不同的精子形态和生化参数在体外受精中的重要性；严重少弱畸形精子症（OATZ）患者的冷冻保存精子ICSI妊娠率低（11.1%），而新鲜精液的妊娠率达到35.3%。随着精液质量的降低，受精和卵裂率、胚胎质量、囊胚发育率均显著减少，但临床妊娠率和着床率与精液质量关系不大，似乎精子质量低下仅在很早期的阶段（胚胎基因组活化前）对胚胎发育产生不良影响。

    二、男性不育的治疗原则

    1. 配偶年龄决定治疗原则：女性年龄因素对生育潜能有较大影响。研究发现，年龄的增大是造成妊娠率降低的最主要因素，女性年龄的增加与流产发生率及胚胎染色体异常率的攀升关系密切。因此，对配偶年龄<30岁者，仅进行基本的检查和生育咨询；30～35岁者，全面检查和特别关注；>35岁者，即时进行全面系统检查，并积极寻求新技术帮助。

    2. 综合治疗与个体化原则：男性不育不是一种独立疾病，它是由多种致病因素共同作用的结果，并存在明显的个体差异。因此治疗不育应从病因入手，尽量做到治疗个体化，并根据精子发生的多个环节采取综合治疗措施，包括药物、手术和辅助生殖技术的综合应用。

    3. 经验性治疗广泛使用：大部分男性不育无明确病因，多采用经验治疗，尽管缺乏循证医学的验证，但几乎所有患者都愿意采用非特异性的治疗方法。

    4. 安全第一：不育症一般不是一种致命性疾病，因此在选择经验性治疗方法时，应该尽量避免选择毒性强或有严重副作用的药物与治疗手段，并避免对精子造成新的伤害。

    5. 循序渐进地选择治疗措施，尽量争取自然怀孕：由于辅助生殖技术潜在的遗传危险性，因此在选择治疗措施时，尽可能采用生活制度和习惯的调整、药物或手术等方法来等待自然怀孕，首先尝试简单、方便、无创或微创的方法进行治疗是明智的。只有那些久经多种尝试失败，或经过检查认为目前确实没有有效的办法后，才考虑选择进一步的治疗措施，例如人工授精、体外受精或显微授精等，并仍然遵循由简单到复杂的基本过程。

    6. 夫妻同治：夫妇间生育能力较强的一方可能部分代偿对方低下的生育能力。如果夫妇双方生育能力都有问题，则容易表现出明显的不育。这可以解释为什么在不育夫妇中经常会双方同时存在问题。因此，不能忽视对配偶的诊治。