PACIFIC研究的困惑与思考

对于不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌治疗模式的演变：从1980年的单纯放疗，发展到1990年的放疗联合化疗，2000年后正式确立了同步放化疗的地位，患者的中位OS从10个月延长至18个月。RTOG0617和ROCLAIM提高胸部放疗剂量或加用靶向药物均未能获益。

在PACIFIC以前，不管是改变放疗的方式（增加剂量）还是改变化疗的药物（加用靶向药物），均没有改善OS。比如SWOG S0023提示吉非替尼维持治疗较安慰剂效果更差。接下来START开始了，但是得出结论Tecemotide维持治疗并未改善患者的OS。

PACIFIC研究带来的快速改变：2017年9月ESMO中期数据Durvalumab显著改善患者PFS，并且在NEJM同步发表，2018年2月FDA批准了Durvalumab用于不可手术Ⅲ期非小细胞肺癌同步放化疗后的维持治疗，写入NCCN指南，2018年9月WCLC首次公布了OS的数据，再次登顶NEJM，2018年10月ESMO报告PACIFIC研究的探索性结果。

那么PACIFIC研究是如何设计的呢？它是一项Ⅲ期，随机双盲，与安慰剂对比的国际多中心临床研究，纳入的人群Ⅲ期局部晚期不可切除的非小细胞肺癌，以铂类为基础的放化疗治疗后疾病未进展的患者，Durvalumab组 10mg/kg，每周2次，直至12个月，N=476，安慰剂组10mg/kg，每周2次，直至12个月，N=237。***评估委员会给的PFS16.8m对比5.6m，OS未到对比28.7m，Durvalumab巩固治疗显著延长PFS和OS。

困惑1：PACIFIC对照组PFS为何低于其他临床试验，因为PFS差异在于同步放化疗后6周开始计算，这就取决于实验设计是在同步放化疗开始随机还是在同步放化疗开始随机，另外分期准确性及放疗剂量选择也是影响PFS的原因之一，PACIFIC研究中总放疗剂量54-66GY，剂量偏低。PACIFIC探索性分析：Durvalumab组PFS均获益，但PD-L1＜1%人群未转化为OS获益。

困惑2：PD-L1＜1%人群未转化为OS获益？回答PD-L1实验未被批准，37%的患者PD-L1表达状态未知。PD-L1作为biomarker的复杂性，不同免疫治疗药物检测PD-L1抗体不同，不同免疫治疗药物检测对象存在差异，不同抗体检测cutoff值不同。PACIFIC探索性分析：无论放疗后至随机的时间如何，Durvalumab组PFS和OS的一致性获益。放疗结束后越早开始免疫维持治疗，效果可能更好。

另外：化疗与免疫治疗联合的最佳模式？放疗与免疫治疗最佳联合模式？毒性如何？虽说在PACIFIC研究中≥3级肺炎的发生率低，但是亚洲地区、非鳞、PS=1、EGFR突变的患者肺炎发生率高。要关注放射性肺损伤与免疫相关肺损伤的毒性叠加问题。

问题：放疗联合免疫的最佳获益人群？放疗联合免疫治疗的最佳时机？是序贯还是同步？放疗的剂量？分割方式？照射部位？照射范围？放疗联合免疫治疗的毒性反应？

PACIFIC研究Durvalumab巩固治疗明显改善PFS和OS。探索性分析显示：根据PD-L1 TC1%分界亚组，≥1%亚组PFS和OS改善，＜1%亚组PFS获益，而OS因安慰剂组结果影响不一致，无论化疗类型，放疗剂量、放疗至随机时间如何，Durvalumab组PFS和OS均改善，由于事后探索性亚组分析，无法得出明确结论。肺炎亚组分析显示：Durvalumab组和安慰剂组的3/4级肺炎发生率相似（3.4%和2.6%），亚洲、非鳞、PS=患者更易发生肺炎。根治性同步放化疗续以Durvalumab巩固治疗，可以作为Ⅲ期不可手术切除非小细胞肺癌患者的标准治疗。