免疫联合化疗精准探索之路

导读免疫联合化疗使得获益人群扩大，不仅仅局限于PD-L1高表达患者，为更多NSCLC患者提供了治疗选择。然而目前免疫联合化疗模式并未达到精准治疗，存在获益与非获益人群。

免疫联合化疗使得获益人群扩大，不仅仅局限于PD-L1高表达患者，为更多NSCLC患者提供了治疗选择。然而目前免疫联合化疗模式并未达到精准治疗，存在获益与非获益人群。因此，建立精准的预测体系，对患者进行精细化分层再治疗，实现肺癌患者的最大获益，是临床研究的最终目标。因此未来研究者应聚焦于在免疫联合化疗模式基础上，筛选预测性生物标志物，使得肺癌患者得到精准有效而非过度的治疗。

（一）免疫联合化疗获益人群的临床基线特征

免疫联合化疗已成为晚期NSCLC患者的一线标准治疗方式，而如何优选最佳获益人群是未来需要重点关注的方向。一项免疫联合化疗对比单纯化疗在晚期NSCLC患者群体疗效的meta分析，旨在评估免疫联合化疗方案中各类临床指标与PFS、OS、ORR和安全性之间的相关性。该研究共纳入6项PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗的临床试验，分别为：KEYNOTE-021、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407、IMpower 131、IMpower 150和CHECKMATE227,总计3144名患者。分析结果显示：相比一线单纯化疗治疗方案，免疫联合化疗能显著改善晚期NSCLC患者预后。同时通过将患者以不同临床特征分为亚组进行进一步分析得出：非鳞癌、年龄较小以及女性患者获益趋势可能更为显著。尽管该研究数据均来自不同研究的结果，其亚组分析不能完全准确反映客观现实，但初步提示患者不同基线特征可能指示不同程度的免疫疗效获益。

（二）脑转移不能作为预测免疫联合化疗疗效的临床指标

脑转移在肺癌中较为常见，25%~55%的NSCLC患者会发生脑转移，且预后极差。既往对驱动基因阴性伴随脑转移的NSCLC患者，其治疗主要以系统性化疗加局部放疗为主。化疗药物很难突破血脑屏障，因此对于脑转移的治疗效果极其有限。NSCLC脑转移与其原发灶之间的免疫微环境存在显著异质性，同时脑转移灶的PD-L1表达降低与CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte,TIL)减少，都为NSCLC脑转移患者的治疗带来了极大的挑战。目前正在进行的一线免疫联合化疗II期随机对照临床研究中，脑转移患者占比较少，导致尚缺乏足够的相关临床数据。因此，迫切需要更多的临床数据进一步验证免疫联合化疗在脑转移中的疗效。2019年美国癌症研究协会年会上，KEYNOTE-189研究公布了基线合并脑转移患者预后的回顾性分析结果，证实免疫疗法对未经治疗的脑转移患者也同样具有疗效。该研究入组了EGFR/ALK基因突变阴性的晚期非鳞NSCLC患者，其中108例基线合并脑转移。结果显示：对比单纯化疗，帕博利珠单抗联合化疗可以显著延长脑转移患者的OS,是传统化疗

组的2.5倍，降低了59%的死亡风险。同时帕博利珠单抗联合化疗可显著延长患者的PFS,降低58%的疾病进展。这一结果提示，NSCLC脑转移患者也能从免疫联合化疗模式中获益。对于基线未合并脑转移的患者，帕博利珠单抗联合化疗组中位OS为22.4个月，中位PFS为9.2个月，均较单纯化疗组延长了近一倍。由此可见，无论是否发生脑转移，免疫联合化疗都可显著提高NSCLC患者的预后。同时，2019年欧洲肿瘤医学协会大会公布的KEYNOTE-021、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407三项研究的汇总分析显示：与单用化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗伴或不伴脑转移的NSCLC患者均可改善生存，且安全性可控。再一次证明，无论患者基线是否存在脑转移，免疫联合化疗均可显著延长患者的OS和PF。

（三）肝转移不能作为预测免疫联合化疗疗效的临床指标

肝转移同脑转移类似，在转移性NSCLC中经常发生，同时这些患者的预后较差。有研究表明：肝转移肿瘤侵袭前沿处浸润的CD8+TIL较少，且肝癌细胞低表达PD-L1,因此PD-1/PD-L1抑制剂在肝转移患者中的疗效有限。同时肝脏作为免疫治疗豁免器官，其T细胞的激活受阻，进而影响了抗肿瘤免疫反应。同样是KEYNOTE-189研究，其中115名基线合并肝转移患者，相较于单纯化疗组，帕博利珠单抗联合化疗组OS与PFS均提高了近一倍。同时免疫联合化疗组中位OS延长了6个月，且降低了38%的死亡风险。中位PFS延长近3个月，降低48%的疾病进展风险。而在基线未合并肝转移的患者中，帕博利珠单抗联合化疗组中位OS为23.7个月，PFS达9.2个月，均较单纯化疗组延长了近一倍。结果提示：无论患者基线是否合并肝转移，帕博利珠单抗联合化疗均可显著延长患者的OS和PFS。然而同样是免疫联合化疗的模式，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗却有着不同的结果。IMpower130及IMpower132研究中，肝转移亚组的患者使用阿替利珠单抗联合化疗并未取得显著的生存获益。因此，NSCLC患者发生肝转移可能无法成为免疫联合化疗疗效的预测指标。

（四）TMB不能作为预测免疫联合化疗疗效的生物标志物

肿瘤突变负荷（tumor mutation burden,TMB)是指特定基因组区域内体细胞非同义突变的个数，通常用每兆碱基多少个突变表示（muv/Mb).由于TMB可以一定程度上体现肿瘤产生新抗原的能力，因此被多项研究证实具有预测免疫疗效的作用。在NSCLC等肿瘤患者的多项回顾性研究中，较高的TMB与ICI应答相关。并且在多项前瞻性研究中，也得出类似的结论。2019年欧洲肿瘤医学协会大会公布了在泛癌种中开展的KEYNOTE-158研究结果，主要研究终点ORR在TMB-high(≥10mut/MB)人群达到29%.因此，2020年美国食品药品监督管理局基于KEYNOTE-158研究，批准TMB作为伴随诊断标志物。同时在KEYNOTE-010与KEYNOTE-042研究中也证实高TMB水平可以作为pembrolizumab单药治疗获益的预测标志物。TMB作为免疫单药治疗疗效预测标志物，已经在NSCLC患者中进行了大量的研究探索，多项免疫单药临床研究结果显示：采用TMB作为标志物有可能筛选出从免疫治疗中获益的患者。然而，TMB能否作为免疫联合化疗模式的预测标志物呢？2019年世界肺癌大会上公布了KEYNOTE-189关于组织TMB在预测帕博利珠单抗联合化疗的疗效的探索性分析结果，揭示了TMB是否与免疫联合化疗疗效具有相关性。在此次探索性分析中，共293例TMB可评估患者，结果显示：无论患者TMB水平高低，帕博利珠单抗联合化疗对比化疗组的OS

均显著延长，且PFS和ORR也观察到相似的结果。同时在大会上更新的KEYNOTE-021研究结果也得出一致的结论：TMB作为连续变量与帕博利珠单抗联合化疗或单独化疗的ORR、PFS或OS均无显著相关性。两项研究结果一致：TMB不能预测帕博利珠单抗联合化疗用于晚期NSCLC一线治疗的疗效。且 KEYNOTE-021、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407三项研究进行汇总的探索性分析结果同样表明，TMB与帕博利珠单抗联合化疗的疗效无显著相关，提示TMB在帕博利珠单抗联合化疗的预测疗效应用价值可能有限。尽管TMB与帕博利珠单抗单药的疗效相关，但对于帕博利珠单抗联合化疗模式却无法展现其预测疗效价值。因此对于TMB能否作为免疫联合化疗疗效仍需深入探索。

（五）PD-L1不能作为预测免疫联合化疗疗效的生物标志物

PD-L1是首个被批准的ICI疗效预测标志物，免疫组织化学染色法鉴定组织PD-L1的表达是目前应用最为广泛的检测手段。免疫细胞通过分泌γ干扰素上调肿瘤细胞PD-L1的水平，使其与激活T细胞上表达的PD-1相结合，抑制T细胞的功能。PD-1/PD-L1抑制剂可破坏T细胞与肿瘤细胞间PD-1与PD-L1的相互作用，从而提高T细胞活性而发挥抗肿瘤作用。因此，PD-L1的表达对于ICI的疗效起着重要的作用。KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究显示，帕博利珠单抗单药治疗能显著提高PD-L1肿瘤比例评分（TPS)≥50%患者的总生存获益。但在PD-LI TPS为1%~49%的人群中，却无法观察到具有统计学差异的显著生存获益。EMPOWER-Lung 1和IMpower 110研究也得到一致的结论，高表达PD-L1(TPS≥50%)患者能够显著从ICI治疗中获益。那么在免疫联合化疗的模式中，PD-L1是否也具有疗效预测价值呢？针对晚期非鳞状NSCLC患者的III期临床研究 KEYNOTE-189结果显示，无论PD-L1表达水平如何，帕博利珠单抗联合化疗模式较单纯化疗组均显著提高患者临床获益。同样在鳞状NSCLC患者中进行的III期临床研究KEYNOTE-407公布数据显示，帕博利珠单抗联合化疗组均能改善患者预后，即使PD-L1阴性的鳞癌患者也能从免疫联合化疗的治疗方式获益。那么这就意味着无论PD-L1表达高低，并不影响晚期NSCLC患者使用免疫联合化疗模式的疗效。尽管在免疫单药时代，PD-L1为目前临床上最权威的预测疗效生物标志物，然而在免疫联合化疗应运而生之时，其预测价值则又有待考究。

在单药时代修筑的“精准之路”是否仍适用于现今的联合时代，已有多项临床试验为我们做出了回答，免疫单药推翻了化疗称霸的局势，改善了部分人群的生存结局。然而由于单药获益人群有限，免疫联合时代应运而生。哪些人群可以从免疫联合化疗模式中获益，亟待探索和挖掘，如何基于安全性和有效性权衡一线免疫联合化疗方案及精准探索获益人群，是未来需要重点关注的方向。

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