病例资料
患者，吴某，女性，55岁。2000年于外院行“子宫切除术”，乙型肝炎病史20年；因“发现右乳肿块3年，破溃1年”入院。3年前（2015年），患者无意间扪及右乳肿块，蚕豆大小，当时未重视。后肿块逐渐增大。1年前，肿块破溃，伴少量流脓，未就医。20天前（2017年10月20日），患者出现发热，至外院就诊，行胸部CT检查提示“右侧乳腺癌伴右侧胸腔、腋下淋巴结其移；左侧第9肋转移；两肺多发转移瘤；肺部感染；纵隔淋巴结稍肿大；肝内低密度影”，予以“乳酸左氧氟沙星联合哌拉西林/他唑巴坦”抗感染治疗，体温恢复正常。右乳破溃未见好转，外院穿刺活检提示“右乳浸润性导管癌”，遂至我院。拟”右乳癌：肺转移性肿瘤；骨转移性肿瘤”收住入院。
专科查体：PS评分：3分。双乳不对称；右乳内侧及下方可见肿块伴溃烂、坏死，伴有渗液，范围约为15cmx8cm，深达肌层，表面不平，界限不清，不活动，无压痛，无波动感。右乳头溃烂，局部可见橘皮样改变。右腋下及锁骨上可及肿大淋巴结，融合成团，大者范围为3cmx2cm,质地硬，无压痛，不移动。影像学检查：影像学检查见图1-3。
图1 55岁HER2 阳性晚期乳腺癌患者增强CT(2017年11月13日）：两肺散在结节状，转移首先考虑；两肺散在炎症；右侧胸腔少量积液。图A和图B为不同层面CT结果，箭头所标记为部分较大转移灶。
图2 HER2阳性晚期乳腺癌患者治疗4个周期后复查CT结果：双肺转移变小。图A:治疗前CT,图B:治疗后CT.
骨扫描，全身骨骼多部位（右肩关节、颅骨多处、肋骨多处、脊柱多处、骨盆多处）骨质代谢异常活跃，考虑肿瘤多处骨转移。
病理、分子检测结果：空芯针穿刺病理：润性性导管癌II级，部分脉管可见癌栓，神经可见癌累犯。免疫组化：ER(+,70%),PR(+,8%),Ki-67(70%+),HER2(2+),FISH(+),
初次诊断：右乳浸润性导管痛（cT4N3M1,1V期），分子分型为Luminal B型（2017年）；肺继发恶性肿瘤；骨继发恶性肿瘤。
一线治疗：在本例患者治疗中，我们采取的治疗方案是；紫杉醇十环磷酰胺十曲妥珠单抗｛［紫杉醇80mg/㎡(每周）＋环磷酰胺600mg/㎡(每3周）＋曲妥珠单抗（每3周，初时剂量为8mg/kg;后续为6mg/kg)]+唑来膦酸4mg(每4周）｝。在治疗2个周期后评价：部分缓解，肿瘤大幅缩小，呼吸费力明显好转。继续原方案治疗2个周期后，肺转移灶缩小（见图2),在局部癌肿缩小的基础上，周边卫星灶有进展（见图3),考虑疾病进展（progressive disease,PD).
图3 55岁HER2阳性晚期乳腺癌患者胸部外观图A:初始原发灶。治疗4个周期后（图C)较治疗2周期后（图B)卫星灶有增大趋势，箭头所示为右乳癌肿卫星灶。
二线治疗：考虑到其他靶向药物的不可及性和费用问题，该患者继续应用曲妥珠单抗靶向治疗＋更改化疗药物。实际方案：多西他赛120mg+卡铂500mg+曲妥珠单抗400mg.在应用2个疗程后，患者肺部结节和胸壁结节有进展，考虑PD.之后，患者改用吉西他滨1600mg+曲妥珠单抗400mg+拉帕替尼1250mg方案。患者在使用拉帕替尼后，腹泻明显，故自行停用拉帕替尼。出院后失访。
讨论
对于HER2阳性晚期乳腺癌伴有内脏危象的患者，治疗方案首选化疗十抗HER2靶向治疗；另外，各大指南也优先推荐单药紫杉类药物联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的方案；对肿瘤负荷大的患者，若缩小肿瘤可改善身体状态，则也可以选择联合化疗＋抗HER2靶向治疗。
在本病例中，考虑到患者PS评分较高的原因是肺转移灶和癌性淋巴管炎，只有尽快缩小肺转移灶才能改善症状，故在PS为3分时予以联合化疗。考虑到患者经济状况和药物可及性等原因，故对患者的实际治疗并没有与指南推荐一致。
对该患者的治疗过程主要在2018年。而到2019年后，针对HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗选择越来越多。这也给患者带来了更大的长期生存机会。这些利好的消息主要包括以下几个方面。
（1）曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的上市和医保准入，让更多患者实现药物可及。2019年ASCO会议报道了CLEOPATRA研究的最新结果，中位随访99个月发现，曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗十多西他寨（PHD组）一线治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌能够显著改善患者的预后。PHD组的中位OS较对照组（HD组）显著改善（57.1个月vs.40.8个月），PHD组的8年OS达到37%,而对照组仅为23%.未来，可能有1/3的HER2阳性晚期乳腺癌患者可以实现10年长期生存。
（2） 吡咯替尼、奈拉替尼等TKI药物的出现，使得经曲妥珠单抗治疗后病情进展的患者有机会选择TKI单药、联合化疗或其他药物的新疗法。一项I期研究比较了吡咯替尼十卡培他滨（吡咯替尼组）和拉帕替尼十卡培他滨（拉帕替尼组）对既往接受或未接受过曲妥珠单抗的HER2阳性晚期乳腺癌的疗效。结果显示，两组的中位PFS分别为18.1个月和7.0个月（HR=0.36,P<0.001),吡咯替尼组比拉帕替尼组可以显著提高PFS,并降低疾病进展和死亡风险（达63.7%)。2019年NALA研究提示，用来那替尼联合卡培他滨（来那替尼组）和拉帕替尼联合卡培他滨（拉帕替尼组）来治疗既往经2种以上抗HER2靶向治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者。结果，来那替尼组在延长PFS和OS方面具有更好的表现。可见，来那替尼联合卡培他滨为HER2阳性晚期乳腺癌三线治疗提供了新的选择。
（3）T-DM1已经在国内上市。KAMILLA研究探索了T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌患者中的安全性。结果显示，治疗组的中位PFS为6.9个月，与一线、三线和四线及四线以上的多线治疗相比，T-DMI二线使用的PFS和OS最佳。开放标签、单组、多中心的I期临床研究DESTINY-Breast01 旨在评估曲妥珠单抗重组冻干粉注射剂（DS-8201)对经T-DMI治疗后经病理学确认的HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。其在2019年SABCS大会上公布的研究结果表明，对T-DM1耐药或难治性的HER2阳性晚期乳腺癌患者可从中获益，疗效理想。
随着国内靶向药物可及性的增加和医保准入，对HER2阳性乳腺癌的治疗已经进人了标准的把向治疗时代。然而对HR阳性和HER2阳性患者的治疗方案并没有统一的标准。近年来CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在HR阳性和HER2阳性晚期乳腺癌提供了新的治疗思路。MonarcHER研究结果表明，对于晚期HR阳性和HER2 阳性乳腺癌患者，在抗HER2失败后采用Abemaciclib+曲妥珠单抗十氟维司群的治疗方案显著优于常规化疗＋曲妥珠单抗治疗模式，开启了内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂靶向治疗对HR阳性／HER2阳性乳腺癌的治疗新模式。
参考文献
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