新冠疫苗接种后表现为肾病综合征的IgA血管炎：案例报告

导读全球一直在积极推动新冠疫苗接种运动，以抵抗新冠大流行。新冠mRNA疫苗可释放脂质纳米颗粒包裹的mRNA，其可编码新型冠状病毒（即SARS-CoV-2)刺突蛋白，由此触发固有和适应性免疫应答。BNT162b2和 mRNA-1273的疗效和安全性已在临床试验和真实世界研究中得到证实。

介绍

全球一直在积极推动新冠疫苗接种运动，以抵抗新冠大流行。新冠mRNA疫苗可释放脂质纳米颗粒包裹的mRNA，其可编码新型冠状病毒（即SARS-CoV-2)刺突蛋白，由此触发固有和适应性免疫应答。BNT162b2和 mRNA-1273的疗效和安全性已在临床试验和真实世界研究中得到证实。然而，自身免疫疾病患者接种疫苗的安全性缺乏证据。 最近有报道称新冠mRNA疫苗接种后出现新发或复发性肾小球肾炎(GN)。其中 IgA 肾病是最常见的 GN。多数病例在接种第一剂或第二剂疫苗后不久出现肉眼血尿。 目前尚无证据证明GN和新冠mRNA疫苗之间的因果关系。在此，我们报告一例经活检证实的1例有皮肤白细胞破碎性血管炎病史的患者接种BNT162b2新冠mRNA疫苗后表现为肾病综合征的 IgA血管炎伴肾炎。

案例介绍 

患者男性，76 岁，有皮肤白细胞破碎性血管炎病史，10年前接受免疫抑制治疗，目前未接受药物治疗病情缓解。患者当时出现双下肢可触及的紫色皮疹，无腹痛、关节痛、蛋白尿、肾功能下降等其他全身血管炎体征。患者未行免疫荧光染色，皮肤活检确诊为白细胞破碎性血管炎。患者病情持续进展，接受口服泼尼松龙（20 mg/d），疗程两周，随后口服硫唑嘌呤(25mg/d)，疗程6个月。现因双下肢突发紫癫于我院皮肤科门诊就诊。入院前 10 天，他接种了第二剂辉瑞BNT162b2 新冠mRNA疫苗。患者无新冠感染史，近期也无其他呼吸道、泌尿或胃肠道疾病，否认在第一剂和第二剂 mRNA疫苗接种之间有任何症状。患者体温36.7℃。，其他生命体征无异常。查体发现双下肢均有出血性丘疹病变(图 1a)

图1 皮肤视诊和皮肤活检结果。a 双下肢弥漫分布出血性丘疹病变;b皮肤活检显示与白细胞破碎性血管炎相符的血管周围炎症浸润

血清肌酐：1.06mg/dL；eGFR： 60mL/min/1.73m2。行皮肤活检，诊断白细胞破碎性血管炎(图 1b)。予口服泼尼松龙 20 mg/d，疗程两周。皮肤病变逐渐缓解。

然而，在接种疫苗后第 30 天(第二剂)，患者出现全腹疼痛伴腹泻。接种疫苗(第二剂)后第 45日，患者因外周水肿加重被转诊至肾脏内科入院治疗。入院时血压140/80 mmHg，体温36.7℃，心率：75次/分，呼吸12次/分。查体示胫骨前+++凹陷性水肿，双下肢多发紫色皮疹。

血清肌酐从1.06 mg/dL上升至142mg/dL。eGFR从60 mL/min/173 m2下降至48 mL/min/1.73 m2，血清白蛋白从3.8 g/dL下降至2.7 g/dL。尿常规：尿蛋白4+；红细胞每高倍视野下 10-19个；白细胞每高倍视野下10-19个，尿蛋白肌酐比值(UPCR)：9.01mg/mg。乙肝表面抗原及丙肝病毒抗体：阴性。C3、C4正常。抗核抗体：抗可提取性核抗原抗体、抗中性粒细胞细胞质抗体、抗肾小球基底膜抗体检测均为阴性。新冠核酸(鼻咽拭子)检测结果为阴性。肾超声示肾脏大小正常，实质回声正常。

在接种第二剂疫苗 45天后患者行肾活检。可见27个肾小球，其中4个肾小球球性硬化，10个肾小球可见细胞性或纤维性细胞新月体，2个肾小球节段性硬化。灶性小管严重萎缩伴单核细胞浸润，间质纤维化（＜10%）。免疫荧光示：系膜 lgA 染色为主，部分有外周的染色，这与 lgA 肾炎相符(图 2a)。电镜示：系膜内可见足细胞中度沉积，局灶性足突消失(图26)

图2：肾活检结果。a 系膜IgA染色为主，部分外周染色;b中度系膜沉积和足细胞的局灶性足突消失

患者初步诊断为 IgA 血管炎伴肾炎，临床表现为肾病综合征，予甲泼尼龙 250 mg 连续3d静脉滴注，随后口服泼尼松龙50mg/d，40mg奥美沙坦/dd。1周后，血清肌酐降至1.04 mg/dL, 肌酐比值8.07 mg/ mg，继续服用泼尼松龙和奥美沙坦。患者病情好转后出院。随访2个月，患者皮疹、水肿明显改善。血清肌酐水平为1.03 mg/dL, 肌酐比值降至1.97 mg/mg。逐渐减少患者泼尼松龙的剂量。患者治疗6个月后，其血清肌酐水平为1.0 mg/dL, 肌酐比值已降至1 mg/mg，镜下血尿仍然存在。患者对药物耐受性良好，无明显不良反应 

讨论

自新冠大流行以来，有报道称接种mRNA COVID-19疫苗后出现新生或复发性肾小球肾炎。在接种新冠mRNA疫苗后，最常见的GN是IgA肾病，其次是微小病变型肾病。迄今为止，文献报道了47例接种mRNA疫苗后发生IgA肾病的案例。接种疫苗后12天内血尿是最常见的首发症状，其次是急性肾损伤。症状往往出现在第二剂疫苗之后，而非第一剂。大多数病例在支持治疗(如使用ACEI)下自行缓解，但少数病例应用了免疫抑制治疗。

与既往病例相比，本例患者首发症状为双下肢可触及的紫癜伴肾病综合征，而非肉眼血尿，且在第二次用药后较晚发生。此外，皮肤和肾活检发现IgA血管炎合并肾炎。虽然我们不能排除该病例在接种新冠疫苗后发生IgA血管炎的可能性，但结合患者既往白细胞破碎性血管炎病史和肾脏病理结果，我们还是更加考虑疫苗接种引发了既往存在的IgA血管炎急性恶化的可能性。然而由于患者在接种新冠疫苗前从未进行过肾活检，因此无法在接种新冠疫苗前肾组织中是否存在IgA沉积。IgA肾病较少表现为肾病综合征。事实上，据我们所知，此前只有3例病例描述了活检证实的IgA血管炎合并重症肾小球肾炎在辉瑞新冠疫苗接种后表现为肾病综合征。尽管初期就采取强化免疫抑制治疗，其严重的肾小球肾炎也花了很长时间才恢复。

免疫抑制剂用于伴有肾脏受累的成人IgA血管炎患者治疗的安全性和有效性尚不明确。几乎所有的数据都来自于儿童IgA肾病或IgA新月型肾小球肾炎患者的研究。通常免疫抑制剂不被推荐作为成人IgA肾病患者的初始治疗。

在本病例中，我们初始采用糖皮质激素治疗患者，因为他具有肾病综合征表现。KDIGO指南建议在一些伴有肾病综合征(包括水肿、低蛋白血症和肾病性蛋白尿)的IgA肾病患者使用糖皮质激素3.5g/天)，因为这种情况与微小病变型肾病类似。本病例中患者急性肾损伤和肾病综合征分别在大剂量糖皮质激素治疗1周和2个月后恢复。在随后的四个月里，患者使用低剂量的糖皮质激素保，持续保持完全缓解。

新冠mRNA疫苗和IgA血管炎之间的因果关系尚不清楚。然而一些证据支持新冠mRNA疫苗如何诱导自身免疫的可能机制，如细胞因子调节异常引起的抗原非特异性触发相关的假设。尤其是，IgA血管炎合并肾炎和IgA肾病的发病机制有一些共同之处。它们发病过程中多种细胞因子与自身免疫相关。既往病例报导过，SARS-CoV-2上呼吸道感染可引发IgA血管炎。新冠mRNA疫苗后的IgA血管炎可能与新冠病毒感染背景下的IgA血管炎具有某些共同的发生机制。发病机制需要进一步的研究探索。

考虑到大多数已报告的病例预后良好，还是推荐既往或目前患有IgA血管炎的患者接受新冠疫苗接种。然而，要对这类型患者进行密切随访，特别是如果他们处于缓解期，没有接受任何治疗的话。