激素到底会不会影响免疫治疗的疗效？

导读激素与免疫治疗的关系可以说是相爱相杀，一方面，激素可以抑制免疫细胞活性，影响疗效。另一方面，激素又是免疫相关性毒副反应处理的主要手段。所以激素会不会影响免疫治疗的疗效一直是一个热门话题。

激素与免疫治疗的关系可以说是相爱相杀，一方面，激素可以抑制免疫细胞活性，影响疗效。另一方面，激素又是免疫相关性毒副反应处理的主要手段。另外，在一些化疗药物与免疫治疗联合应用于临床恶性肿瘤的治疗时，比如多西他赛，紫杉醇，培美曲塞等都需要进行用药前预处理，这其中自然也少不了激素的使用。所以激素会不会影响免疫治疗的疗效一直是一个热门话题。幸运的是，随着免疫治疗临床应用的普及以及用药经验的累积，激素对免疫治疗疗效的影响也正被逐步阐明。

基于此，在下文中，我们将结合最新的循证医学证据从免疫相关性毒副反应处理的角度对激素使用会不会影响免疫治疗疗效进行分析，希望能够对大家的临床应用提供一定的帮助。

激素对疗效的影响同剂量有关

前面已经提到，激素是处理免疫相关性毒副反应的主要药物，一旦确诊为免疫相关性毒副反应，根据毒副反应类型以及严重程度使用大剂量激素的话70%以上患者的症状都会得到改善_[1]，与此同时，激素对疗效的影响也开始引发关注。

此外，在免疫相关性毒副反应处理的过程当中，还涉及到激素的具体用量问题，尽管大多数指南推荐的剂量为1-2mg/kg的甲强龙，但是在真实的临床实践中，使用更高剂量的激素(比如2-4mg/kg)的例子也比比皆是。这也就容易引发不同剂量的激素对疗效是否存在差异性的进一步思考。

关于这个问题，最新发表在JCO（Journal of Clinic Oncology）上的研究数据显示，总体上来讲，激素的使用会对疗效产生影响，而且使用的剂量越大，其负面影响也越大，比如2mg/kg ,1mg/kg相比于0.5mg/kg的激素对疗效就存在明显负面影响_[2]。这也就告诉我们，临床在实际处理免疫相关性毒副反应的时候，最好从较低剂量的激素开始，一方面为激素的加量留一点操作空间，另一方面也是为了降低对免疫治疗疗效的负面影响。

激素累积剂量不会影响疗效

前面已经提到，发生免疫相关性毒副反应时使用激素进行处理会影响到免疫治疗的疗效，而且剂量越大负面影响也越大。考虑到激素的用量可能是一个相对比较长的过程，一般来讲也有4-6周左右_[3]，接下来问题又来了，激素的剂量累积会不会对疗效产生影响？

事实上，虽然存在理论的可能，但是从目前公布的临床研究数据来看，累积剂量的激素不会对疗效产生负面影响，这实际上也告诉我们，在实际的免疫相关性毒副反应处理中，可以考虑采用较低剂量的激素同时延长用药时间缓慢减量以避免反弹。

使用额外的免疫抑制也可能会影响疗效

在临床中，尽管大多数免疫相关性毒副反应对激素比较敏感，但是还有约20-30%的患者对激素不敏感，这部分患者往往被归类为复发难治性_[4]。对这部分患者的治疗，除了激素以外，还需要使用免疫抑制剂，比如托珠单抗，维珠单抗，英夫利昔单抗等等。

那么接下来的问题就是，虽然这些抑制剂的使用是不得以而为之，但是这些抑制剂会不会也像激素一样会影响免疫治疗的疗效呢？尽管目前最新发表的数据表明，免疫抑制剂的使用不会影响疗效，但是由于其中仅有10%的患者使用了免疫抑制剂_[5]，所以得出的结论并不可靠。

结合临床实际来看，由于这部分患者往往免疫相关性毒副反应的程度较重，致死率也较高，患者一般状况也较差，恢复比较缓慢，且往往合并多种免疫相关性不良反应，处理起来复杂且棘手，所以这部分患者在使用免疫抑制剂之后其预后很大概率会低于未使用免疫抑制剂的患者。 这也就告诉我们，考虑到免疫抑制剂可能对疗效存在潜在的负面影响，应该尽量避免使用免疫抑制剂，而做到这一点的关键是早期发现，早期诊断以及处理毒副反应，将毒副反应消灭在早期阶段。

结语

经过近10年的经验累积，人们对免疫相关性毒副反应的认识已经明显加深，但是考虑到其中众多因素的叠加以及一连串的效应，想彻底弄清楚免疫相关性毒副反应也绝非易事。

参考文献

[1] Verheijden RJ, de Groot JS, Fabriek BO, Hew MN, May AM and Suijkerbuijk KPM. Corticosteroids for Immune-Related Adverse Events and Checkpoint Inhibitor Efficacy: Analysis of Six Clinical Trials. J Clin Oncol 2024; Jco2400191.

[2] Verheijden RJ, Burgers FH, Janssen JC, Putker AE, Veenstra S, Hospers GAP, Aarts MJB, Hehenkamp KW, Doornebosch VLE, Verhaert M, van den Berkmortel F, Chatzidionysiou K, Llobell A, Barros M, Maria ATJ, Takeji A, García Morillo JS, Lidar M, van Eijs MJM, Blank CU, Aspeslagh S, Piersma D, Kapiteijn E, Labots M, Boers-Sonderen MJ, van der Veldt AAM, Haanen J, May AM and Suijkerbuijk KPM. Corticosteroids and other immunosuppressants for immune-related adverse events and checkpoint inhibitor effectiveness in melanoma. Eur J Cancer 2024; 207: 114172.

[3] van Not OJ, Verheijden RJ, van den Eertwegh AJM, Haanen J, Aarts MJB, van den Berkmortel F, Blank CU, Boers-Sonderen MJ, de Groot JB, Hospers GAP, Kamphuis AM, Kapiteijn E, May AM, de Meza MM, Piersma D, van Rijn R, Stevense-den Boer MA, van der Veldt AAM, Vreugdenhil G, Blokx WAM, Wouters MJM and Suijkerbuijk KPM. Association of Immune-Related Adverse Event Management With Survival in Patients With Advanced Melanoma. JAMA Oncol 2022; 8: 1794-1801.

[4] Hou YL, Wang DY, Hu JX, Tian RY, Wang W, Su Q, Li H and Wang YL. Risk of Ophthalmic Adverse Events in Patients Treated with Immune Checkpoint Inhibitor Regimens: A Systematic Review and Meta-analysis. Ocul Immunol Inflamm 2022; 30: 1449-1459.

[5] Pasquali S, Hadjinicolaou AV, Chiarion Sileni V, Rossi CR and Mocellin S. Systemic treatments for metastatic cutaneous melanoma. Cochrane Database Syst Rev 2018; 2: Cd011123.