PD-1联合化疗靠不靠谱？

导读随着免疫治疗（PD-1）的快速发展与临床应用的普及，PD-1联合化疗已经成为了改善PD-1单药疗效不佳的重要方式。由于PD-1联合化疗率先在非小细胞肺癌中获得了批准，所以这一模式在非小细胞肺癌中的研究进展也最受关注与代表性。

随着免疫治疗（PD-1）的快速发展与临床应用的普及，PD-1联合化疗已经成为了改善PD-1单药疗效不佳的重要方式。由于PD-1联合化疗率先在非小细胞肺癌中获得了批准，所以这一模式在非小细胞肺癌中的研究进展也最受关注与代表性，而具体来讲，也就是keynot-189_[1]与keynote-407_[2]这两项研究，分别奠定了帕博利珠单抗联合化疗在驱动基因阴性晚期非鳞癌与鳞癌一线治疗中的地位。掐指一算，现在离当年这两项重磅研究的发表已经过去了4年，这些研究的随访数据的也得到了更新，不言而喻，这些最新的数据也毫无疑问会对临床具有非常重要的参考价值。基于此，本文将对这些临床数据从临床实用性的角度进行深度解读，希望能够对大家的临床应用提供一定的帮助。

1.PD-1+化疗的临床应用背景

相比于其它联合治疗模式，比如联合抗肿瘤血管形成治疗，双免疫阻断模式等，PD-1联合化疗率先于2018.8.20在晚期非鳞非小细胞肺癌中获批，获批的依据也就是基于keynote189的临床研究结果。随后这一模式相继在三阴性乳腺癌，转移性头颈部鳞癌中获批，后来进一步扩大至其它瘤种比如食管癌，结直肠癌，胃癌，鼻咽癌等，表明这一模式在临床应用的巨大潜力与价值。

2. PD-1+化疗长期的疗效

对于驱动基因阴性的晚期非鳞非小细胞肺癌，也就是腺癌的患者，PD-1联合化疗相比于化疗能够显著改善OS（生存时间）与PFS（无进展生存时间），而且对于不同PD-L1表达水平的患者，疗效都一致，换句话说，即便是对于PD-L1低表达的患者，将PD-1与化疗联合也能显著提高疗效。在具体的疗效层面，联合化疗之后，能够将有效率提高至50%,将2年的生存率提高至45%，而单纯使用化疗的疗效仅20%,2年的生存率不足30%。除此以外，即便是该研究允许交叉入组，也即使用化疗进展的患者可以转为使用PD-1联合化疗，最终的结果仍然支持从一开始就选择PD-1+化疗，这部分患者即便是病情进展，再使用其它治疗模式，相比于先使用化疗再使用PD-1的患者获益更多，这也实际上为PD-1早治疗早获益提供了有力的间接依据。在keynote-407的研究，对于鳞癌的患者，其结论也基本一致，即PD-1+化疗相比于单独使用化疗，也能提高疗效以及远期生存。所有这些数据都表明，PD-1联合化疗对于晚期非鳞非小细胞肺癌（主要是腺癌），肺鳞癌都能获益，而且其疗效可以不受PD-L1表达水平的影响，尽管PD-L1阳性（≥50%）患者是公认的免疫治疗优势人群，但是这部分患者占比不足25%。

3.长期的毒副反应

在毒副反应方面，将化疗与PD-1联合主要的毒副反应还是与化疗相关的毒副反应，比如中性粒细胞减少，贫血，白细胞降低，血小板减低等。在免疫相关性毒副反应的发生方面，3度以上毒副反应的发生率均在12%左右，发生率较高为间质性肺炎，肝炎，肾炎，肠炎以及皮肤反应，其发生的比例一般不超过3%，这些数据都表明，化疗联合PD-1的长期毒副反应从目前来看也基本上是可以耐受。

4.对临床实践的启示

1) 对于PD-L1高表达（≥50%）的人群：联合or 单药：

PD-L1高表达的晚期非小细胞肺癌人群是使用单药还是联合治疗也一直是学术界争论的焦点所在，尽管目前缺乏头对头的比较研究，但是从已经公布的keynote-189的临床数据中还是可以得到一些有益的提示。对于PD-L1高表达的人群，PD-1+化疗的有效率为62.5%，而在keynote-024[3]的临床研究中，PD-L1单药对这部分人群的有效率仅为45%，这也实际上间接告诉我们PD-1联化疗对于这一特殊人群，在提高疗效方面确实具有一定的优势，尤其是对于病情进展较快迫切需要控制病情的患者，联合治疗的策略可能更为适用。此外，由于单药治疗容易出现超进展，而联合治疗带来的较高有效率也更加有利于克服这一短板。因此，在临床的实际操作中，除非患者一般状况较差无法耐受化疗，一般都会首先考虑使用PD-1联合化疗，退而求其次才会考虑单用PD-1。

2)肝转移与脑转移

2018年以前的临床研究主要集中在PD-1单药治疗，不仅总体疗效有限，对于一些特殊人群比如肝转移与脑转移的患者，更是显得力不从心。但是，随着联合治疗模式的兴起，这一僵局很有可能会被打破。在keynote-189的临床研究中，入组了16%左右的肝转移与脑转移的患者，目前公布的数据表明，PD-1联合化疗相比于单纯化疗也能给肝转移，脑转移的患者带来疗效，尽管其疗效似乎比没有转移的患者要差一些，这也实际上告诉我们，临床上对于这些特殊人群，更应当考虑联合治疗的策略，比如联合化疗或者再次基础上再联合抗肿瘤血管形成治疗来想方设法提高疗效。

3)长期获益人群的特点

尽管用有效率（PR+CR的比率）来评价PD-1的长期疗效有失公允，但是，不论是keynote-189还是keynote-407这些研究中，即便是采用联合治疗的策略，其中患者CR（完全缓解，也就是临床治愈）的比例也不超过3%，这也就告诉我们，这其中绝大部分患者的疗效都是PR（部分缓解），换句话来讲，也就是都会或多或少存在病灶残留。而在随访了2年之后，也就是在当前公认的PD-1的治疗持续时间，生存超过2年的患者98%以上的疗效评价都是CR（完全缓解）或者PR（部分缓解），这实际上也告诉我们，PD-1真正有效的人群也就是在治疗的早期尤其是在6个月内治疗疗效评价为CR或者是PR的患者，其它疗效类别比如SD（疾病稳定）与PD（疾病进展）的患者生存超过2年的概率基本可以忽略不计，除非其中的一部分存在所谓的假性进展_[4](比率仅5%)有可能会在治疗的后期逆袭。这也实际上告诉我们，PD-L1作为预测疗效的标记物的最根本价值也只是在于PD-L1的表达水平只能告诉我们有效的可能性高低，而治疗期间取得的疗效比如CR与PR类别或者说疗效的深度用来挑选PD-1的长期获益人群可能更加靠谱。

结语

综上所述，PD-1联合化疗在毒副反应可控的前提下，确实能够给一部分晚期肺癌患者带来实实在在的疗效改善。这些长期随访数据的公布也确实能够为临床治疗带来重要的参考，但是，这些研究在不可避免的存在一些问题的同时，比如临床研究的数据对真实世界是否适用，肝转移等特殊人群的数量较少等，也带来了一些新的问题，比如耐药机制的阐明，局部治疗比如放疗介入的时机等，这些都将会是这一领域需要解决的重要问题与难题。相信随着研究的进一步深入以及临床使用PD-1经验的累积，患者也将有望最大程度上从免疫治疗精准以及个体化治疗模式中受益。

参考文献

1.Gadgeel S, Rodríguez-Abreu D, Speranza G, et al. Updated Analysis From KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. May 10 2020;38(14):1505-1517.

2.Paz-Ares L, Vicente D, Tafreshi A, et al. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Patients With Metastatic Squamous NSCLC: Protocol-Specified Final Analysis of KEYNOTE-407. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. Oct 2020;15(10):1657-1669.

3.McCoach CE, Blumenthal GM, Zhang L, et al. Exploratory analysis of the association of depth of response and survival in patients with metastatic non-small-cell lung cancer treated with a targeted therapy or immunotherapy. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. Nov 1 2017;28(11):2707-2714.

4.Paz-Ares L, Luft A, Vicente D, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine. Nov 22 2018;379(21):2040-2051.