社区获得性肺炎（CAP）治疗无效的常见原因

    社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）一直是人类生命的巨大威胁，虽然呼吸道疾病诊断手段和病原体检测方法不断进展，高效抗生素不断问世，由于引发和加重肺病易感因素增加，使得肺炎虽然是常见病，但问题却非常严峻。临床试验显示，社区获得性肺炎（CAP）治愈率接近80%，但不超过90%，死亡率在4%～14%之间，近几十年来无明显变化。

    社区获得性肺炎（CAP）治疗强调“适宜时间”即就诊后尽快（6h内）接受抗感染治疗，而不等病原体检验结果，先进行的经验治疗对大部分患者是有效的，然而在住院患者还有约10%～25%预期时间内无好转，另有10%的患者发展为重症肺炎，成为临床诊疗中的重点和难点。治疗无效的社区获得性肺炎（CAP）病例，引起多数学者的关注，提出无反应肺炎（nonresponding pneumonia）或慢反应肺炎（slow responding pneumonia）以及进展性肺炎（progressive pneumonia）的新概念，本文就近年有关社区获得性肺炎（CAP）治疗无效的常见原因的研究结果综述如下。

    1 社区获得性肺炎（CAP）治疗无效的概念

    1.1 社区获得性肺炎（CAP）治疗无效的发生率和定义

    在一项社区获得性肺炎（CAP）住院患者大规模前瞻性研究中，将治疗无效定义为经过48～72h经验治疗后无反应或临床恶化，需要调整抗生素治疗，或需要进一步检查，结果发现有6%早期治疗无效；在Arancibia等的研究中，将治疗无效分为无反应性肺炎和进展性肺炎，前者定义为经验治疗72h后发热（T>38℃）或临床症状（不适、咳嗽、咳痰）持续存在，后者定义为经验治疗72h后出现临床恶化，发展为急性呼吸衰竭需要通气支持或出现脓毒休克，结果约11%出现治疗无效；门诊患者的发生率要低一些，据Malcolm和Marrie的报道，门诊患者3周内住院率为2.2%;由于对治疗无效的定义不同，也有报道门诊患者30天内住院率为7%的。美国胸科协会认为出现下列情况应考虑治疗无效：经验治疗24h后临床情况恶化；72h内临床情况仍不稳定；到第7天临床症状无改善，仍持续发热。在我国，社区获得性肺炎（CAP）治疗指南规定治疗无效为初始治疗72h后症状无改善或一度改善复又恶化。有的文献将治疗无效分为无反应肺炎或慢反应肺炎、进展性肺炎，现统称为治疗无效性肺炎。

    1.2 治疗无效性肺炎与肺炎X线延迟吸收的区别

    虽然经24h治疗后临床症状恶化伴影像学病灶进展>50%即为治疗无效性肺炎，但是影像学改变常落后于临床变化，也难以通过影像学判断临床情况是否改善。因此，影像学恶化并不是治疗无效的唯一指标。在社区获得性肺炎（CAP）的常见病因中，肺炎链球菌和军团菌最容易出现持续浸润，尤其是在老年患者，在军团菌感染的患者中，有50%以上病例临床改善时却出现影像学恶化或并发胸腔积液。据资料统计，肺炎的完全吸收50%在2周左右，66.7%在4周左右。没有临床症状恶化的X线延迟吸收，这并不意味治疗无效。

    2 社区获得性肺炎（CAP）治疗无效的原因

    2.1 社区获得性肺炎（CAP）治疗无效和宿主因素

    分析社区获得性肺炎（CAP）治疗无效时，高龄、基础病、肺炎危险度分层以及是否出现肺炎相关并发症（如脓胸、迁徙性病灶）都是要考虑在内的因素，其中高龄和基础病是影响肺炎吸收的2个主要原因。高龄患者可能由于无效咳嗽增加，肺弹性下降，膈肌变得扁平，功能残气量增加，纤毛清除功能降低，以及IL-1、IL-2、IgM水平下降影响肺炎吸收[9]。在老年人肺炎球菌感染有更高的死亡率，社区诊所中达24.1%，住院患者达38%;另一方面是否合并基础病（如：心衰、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、肾衰、脑血管疾病、肝脏疾病、急慢性酒精中毒、接受皮质醇激素治疗、免疫受损者、恶性疾病等）也与社区获得性肺炎（CAP）的死亡率密切相关。其他如吸烟、反复感染等均使纤毛清除功能降低而影响肺炎吸收，导致社区获得性肺炎（CAP）治疗无效。

    2.2 社区获得性肺炎（CAP）治疗无效和病原体相关因素

    一般认为是细菌耐药、不常见病原菌感染、混合感染这三方面原因，目前治疗无效社区获得性肺炎（CAP）的病原体资料尚没有建立完善。Genne在Medline搜索1990～1997年关于社区获得性肺炎（CAP）临床试验的英文和法文文献，统计出包括3048例患者的82个临床试验，治疗无效的有479例（16%），50%以上治疗无效的原因无法明确，仅有28例（6%）是由细菌耐药引起。在Arancibia等对444例社区获得性肺炎（CAP）的研究中，出现治疗无效的有49例。笔者将有效痰、血培养标本、胸腔积液、经皮肺活检组织物以及稀释和未经稀释人工气道吸引标本（TBAS）、防污染毛刷样本（PSB）、支气管肺泡灌洗液（BALF）标本分别置于血琼脂平板、CDC培养基、沙氏培养基进行培养，又将未经稀释PSB及BALF标本置于木炭酵母抽提液浸膏培养，微生物的鉴别和药敏试验均依据标准方法进行，同时有尿抗原检测和血清抗体检测，从而分析社区获得性肺炎（CAP）治疗无效的病因。结果感染所占比例最高，为59%，有5例为一种以上病原体的混合感染；非感染性疾病占18%;诊断不明的占22%。其中原发感染的病原体包括米勒链球菌1例，肺炎支原体有2例，克雷伯杆菌1例，结核分枝杆菌3例，荚膜组织胞浆菌2例，星状诺卡菌1例；明确的持续感染包括2例肺炎链球菌，1例凝固酶阴性葡萄球菌，3例铜绿假单胞菌。在经验治疗抗生素覆盖之内病原体的仅占少数。

    据Roson报道的一项1383例无免疫功能受损的社区获得性肺炎（CAP）成年住院患者参与的，分析早期治疗无效的前瞻性研究，在81例早期治疗无效的患者中，病原体不明的占32%，肺炎链球菌占22%，军团菌占21%。研究者认为早期治疗无效与高风险性肺炎（肺炎严重程度评分>90分），多叶浸润、军团菌肺炎、革兰阴性杆菌肺炎、不适当的抗生素治疗有关。而抗生素耐药、不常见的病原体感染、出现肺炎并发症（原发病灶的扩展或感染向全身扩散等）、药物副作用在早期治疗无效中仅占一小部分，本研究显示联合使用抗生素的病例治疗无效比例反而更高一些。

    不常见的病原体感染通常在治疗无效后才会考虑到，慢性肺疾病的患者，以及伴有免疫损害（如AIDS）、接受化疗或抗肿瘤治疗的患者，可能会有结核分枝杆菌、地方真菌感染，在没有病原学依据进行经验治疗时很容易漏掉。红霉素对结核分枝杆菌具有一定的敏感性，因此在治疗初期具有一定反应，但后来就会出现临床情况的反复或恶化。氟喹诺酮类药物也会有类似情况，这种治疗不仅出现临床无效，还会诱发抗生素耐药。在我国结核分枝杆菌感染人数多，在未能鉴别为肺炎或结核的病例，不宜单独使用这类药物。其他不常见的病原体还有新型隐球菌、组织胞浆菌、放线菌、卡氏孢子虫、肺囊虫等。

    2.3 社区获得性肺炎（CAP）治疗无效和抗生素耐药相关因素

    近年来，抗生素耐药率不断提高，目前主要集中在肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、革兰阴性肠杆菌属和革兰阳性肠球菌属上，其中肺炎链球菌是社区获得性肺炎（CAP）最常见的病原之一，世界各地不断分离出耐青霉素、大环内酯类、氟喹诺酮类的肺炎链球菌，那么这些耐青霉素的肺炎链球菌（PRSP）对β-内酰胺类抗生素、大环内酯类、磺胺类及多西环素等多重耐药的肺炎链球菌（DRSP）、氟喹诺酮类耐药的肺炎链球菌（FQRSP）产生是否引起社区获得性肺炎（CAP）治疗无效的增加呢

    目前抗生素耐药与社区获得性肺炎（CAP）发病率、死亡率的关系仍存在争议。多篇报道提出PRSP感染，社区获得性肺炎（CAP）出现并发症和菌血症的比例升高。Feikin等研究中排除前4天内死亡的病例后，发现在PRSP组，即最小抑菌浓度（MIC）≥4μg/ml的死亡率显著升高。Turett等的研究也发现PRSP与社区获得性肺炎（CAP）死亡率升高有关。然而这些研究并不能论证青霉素敏感的肺炎链球菌（PSSP）和PRSP感染的临床表现区分，尤其在肺炎危险性分层，并且β-内酰胺类药物治疗肺炎球菌感染（不包括脑膜炎）失败的报道并不多。很多研究者仍质疑PRSP感染和非PRSP感染（脑膜炎除外）与临床表现是否具有关联。虽然多数临床医生在分析治疗无效的原因时，通常的反应是调整抗生素，认为抗生素不足量或不适当，就换一种更广谱的抗生素或是联合另一类抗生素，实际上，这种做法到目前为止仍缺乏理论依据和文献支持。Yu VL等在一项884例肺炎链球菌菌血症住院患者的国际临床研究中，发现无论PRSP组还是PSSP组退热所需的时间及出现化脓性并发症的时间都与β-内酰胺类抗生素的使用无关。对明确肺炎链球菌引起的肺炎，除非高耐株，青霉素仍可作为首选。

    多数指南都推荐大环内酯类为社区获得性肺炎（CAP）一线治疗，但是在欧洲和亚洲的一些地区大环内酯类耐药率高达50%以上，药物监测研究认为其耐药率仍在继续升高。而在总结其治疗无效的情况时，并没有治疗无效率的相应升高。但治疗中对临床痰检分离出的耐药菌株还是要充分重视，Lynch JP III等的研究显示不论是哪一种耐药机制（如外流机制、甲基化酶机制），大环内酯类治疗中细菌突变更可能发生于感染大环内酯类耐药的肺炎球菌患者中。由于大环内酯类在肺泡分布浓度高，Klugman认为在预测大环内酯类耐药与临床的关联时，MIC比耐药基因的出现更为重要，出现低水平耐药时（MIC<8μg/mL）患者对大环内酯类治疗仍有反应。

    肺炎链球菌耐喹诺酮类与耐青霉素的方式不同，对青霉素耐药的肺炎链球菌约20%对喹诺酮类耐药。新喹诺酮类药物如莫昔沙星、加替沙星、吉米沙星等对PRSP的MIC水平较低，在PRSP高度流行的地区，最新的治疗指南是选择新喹诺酮类药物。近年来，中国内地、香港和加拿大曾报道FQRSP，喹诺酮类药物耐药问题在我国尤为突出，提示该药物在医疗或其他方面有过度之嫌，多数专家建议不要随意扩大应用范围。将其作为单一用药治疗有活动性结核的患者会增加FQRSP出现的可能性。还没有相关报道提出在使用大环内酯类和大环内酯类与喹诺酮类联合治疗肺炎链球菌感染期间或治疗后，出现对奎奴普丁/类达福普丁（quinupristin-dalfopristin）和泰利霉素（telithromycin）耐药。

    2.4 非感染性因素

    一些累及肺实质与社区获得性肺炎（CAP）相似的疾病可能也会表现为肺部影像学浸润，发热、咳嗽，被误诊为社区获得性肺炎（CAP），而导致治疗失败的假象，这组疾病包括：肿瘤、肺出血、肺栓塞、特发性阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）、Wegener's肉芽肿、过敏性肺泡炎、急性白血病、急、慢性嗜酸粒细胞肺炎、狼疮性肺炎、急性间质性肺炎、药物引起的肺浸润、职业因素引起的肺疾病（吸入有机或无机粉尘）等。Alves dos Santos等鉴别16例怀疑为社区获得性肺炎（CAP）而治疗无效的住院患者，发现8例为非感染性疾病；在Arancibia等的研究中约占18%。非感染性疾病的发生率资料也尚未很好建立。

    3 分析社区获得性肺炎（CAP）治疗无效原因的思路

    对于开始诊断为社区获得性肺炎（CAP），而经验治疗失败后，对患者应进行临床重新评价，首先排除引起可能类似症状的其他非感染性疾病，在确定由感染引起肺炎的情况下，再分别从上述几个方面分析。应特别注意流行病学资料和危险因素分析，以了解有无少见病原体感染或高耐药细菌感染的可能。治疗失败最多的表现是积脓和发热，或两者都有，要在调整抗生素之前，对怀疑者应进行微生物学的检测，如有效痰检、尿抗原检测、血培养和血清抗体测定；反复检查是否有胸腔积液的出现，尽量增加诊断性胸穿的机会；近年来，纤支镜为临床诊疗提供了更多可靠的资料，BALF和PSB所取样本阳性率都高于痰培养，纤支镜肺活检对非感染性疾病诊断意义大；影像学方面检查在明确感染或阻塞部位以及肺脓肿、肺外感染的判断上有重要作用，对某些非感染性疾病的诊断（BOOP）高分辨CT可替代肺活检；开胸肺活检在诊断非感染性疾病、少见病原体感染、慢性感染（如结核，真菌等）是最具有价值的，在社区获得性肺炎（CAP）其他治疗失败原因方面还很少采用。

    4 总结

    经验用药治疗社区获得性肺炎（CAP），治疗无效时，可能出现感染向周围或远处迁徙，发展为进展性肺炎，导致住院时间延长，死亡率升高，提高对治疗无效原因的认识就能改善治疗的转归，减少医疗费用。年龄和基础疾病是治疗失败中最主要的影响因素，其他常见原因有重症感染、抗生素耐药、误诊等，临床应密切观察治疗失败患者的反应，并积极采取进一步措施寻找治疗失败的原因。