来那度胺治疗多发性骨髓瘤的临床研究

导读目前，70多个国家已将来那度胺列为初治MM的一线用药，为初治多发性骨髓瘤MM的临床治疗开辟了新的途径。

多发性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)是发病率排名第2位的血液系统恶性肿瘤，MM一直被认为是一种不可治愈的血液系统高度恶性肿瘤【1】，中位生存期曾经仅为2～3年。临床特征主要包括骨质破坏、高钙血症、贫血和肾功能损害。近年来，由于自体干细胞移植以及新药蛋白酶体抑制剂和免疫抑制剂的出现，MM的中位总体生存(overallsurvival，os)期和无进展生存(progression-freesurvival，PFS)期明显改善。来那度胺(1enalidomide，商品名Revlimid)，是由美国制药公司开发生产的一种免疫调节药，来那度胺是沙力度胺的4-氨基-戊二酰基衍生物，具有更强的血管生成抑制和免疫调节作用，而且几乎无神经毒性和致畸性，主要用于治疗多发性骨髓瘤和5q-骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndromes，MDS)。来那度胺目前在欧美国家被推荐为复发难治性多发性骨髓瘤RRMM（relapsedorrefractorymultiplemyelom）的一线治疗药物，并得到广泛应用【2,3】。Rd方案也被列为初治多发性骨髓瘤NDMM(newlydiagnosedmultiplemyeloma)患者的一线标准治疗之一。本研究收集了2014年1月至2017年1月在我院接受来那度胺治疗的13例多发性骨髓瘤患者，报道如下。

1.病例资料：

2014年1月至2017年1月，我院血液科共有10例复发难治性多发性骨髓瘤患者,3例初治的多发性骨髓瘤患者接受了来那度胺的治疗。男4例，女9例。中位年龄66(53～74)岁。IgG型5例，IgA型2例，IgD型2例，λ轻链型3例，κ轻链型1例。所有患者初诊时均为Durie.Salmon(DS)分期,其中Ⅲ期患者7例，Ⅱ期5例，Ⅰ期1例，具体情况见表1。复发难治性骨髓瘤的定义及分类【4】：复发的定义为：血清M蛋白较前上升25%(最低500mg/dl)或者尿M蛋白升高200mg/24h。复发与难治性骨髓瘤可分为三类。第1类患者原有疾病复发，特别是疾病进展发生在首次治疗成功后即终止治疗的患者。第2类是已经复发或难治的患者，这些患者在正接受特殊治疗时或完成治疗后60d内疾病出现进展。第3类是原发难治的患者，这些患者接受诱导治疗后没有相应反应。

2.治疗方法：

3例患者为初治骨髓瘤，10例为复发或难治的患者，均给予以来那度胺为主的化疗方案。来那度胺口服治疗剂量为20-25mg/日，共21d，休息7d。其中应用RD方案(来那度胺联合**20mg每周一次，共4次)治疗9例，BLD方案(来那度胺联合硼替佐米1.3mg／m2d1、4、8、11，**20mg／d第1、2、4、5、8、9、11、12天)与RD方案交替治疗3例,BLD方案治疗1例。每例患者均口服阿司匹林抗凝预防血栓治疗。

3．疗效评价：

每1～2个疗程后复查血M蛋白定量，骨髓浆细胞比例，血β2-微球蛋白，全身骨骼X线片以判断疗效，疗效判断参照国际骨髓瘤工作组(IMWG)的骨髓瘤疗效标准【5】。即：完全缓解(CR)定义为免疫固定电泳阴性，骨髓中浆细胞<5％，软组织浆细胞瘤消失；接近完全缓解(nCR)除了免疫固定电泳为阳性外，其余条件同CR；非常好的部分缓解(VGPR)定义为血中M蛋白下降90％以上；部分缓解(PR)定义为血中M蛋白下降50％；微小缓解(MCR)定义为血中M蛋白下降25％；疾病稳定(SD)定义为血中M蛋白下降不到25％。总体反应率(ORR)定义为PR及以上缓解。采用SPSS13.0软件包对数据进行统计学处理。

4．不良反应观察：

参照国际肿瘤组织毒副作用统一命名法的标准(NCICTCAE，第3版)判断不良反应。

5．随访：截止日期2017年12月31日。

临床资料	数值
骨髓浆细胞比例	33.2(6-70.8)
血?2微球蛋白 mg/L	2.94(2.15-14.36)
白蛋白 g/L	37.7(28.9-45.6)
C反应蛋白CRP mg/L	1.85(0.23-100.36)
血沉ESR mm/h	120(5-150)
乳酸脱氢酶 U/L	186(120-286)
白细胞(109／L)	3.95(2.14-15.95)
血红蛋白g/L	120(75-159)
血小板(109／L)	138(21-253)
尿素mmol/L	5.2(3.2-8.6)
肌酐umol/L	62.5(6.3-110.6)

结果

1．临床特征：

13例患者的首发症状中，6例患者以头晕、乏力为首发症状，5例以骨痛为首发症状。其次首发症状为胸闷1例，发热1例。5例患者进行了FISH检测，结果显示1例FISH检测正常，4例异常；6例患者进行了染色体G显带检测，1例患者正常，5例患者异常(表2)。

2．疗效评价：

13例患者使用来那度胺中位疗程数2个(1～5个)。既往化疗中位数4个(0～14个)。13例患者中2例患者未完成1个周期的治疗而死亡，11例患者应用来那度胺治疗可评价疗效。具体治疗方案、剂量和疗效见表2。其中2例达到nCR／CR，7例PR，2例SD，总有效率(ORR=CR+PR)为72.7。该研究收集病例数较少，因此ORR高于相关文献报道的４３．６％～６０．２％水平［6,7］。3例患者完成了1个周期治疗，4例患者完成2个周期的治疗，2例患者完成了3个周期，1例患者完成了4个周期的治疗，1例患者完成了5个周期化疗。

3．不良反应：

乏力、食欲不振、血象下降是最为常见症状，一例患者出现皮肤瘙痒，后自行缓解。5例患者出现白细胞减少，6例患者出现血小板下降，停止化疗后血象自行上升。无一例患者在使用来那度胺后出现周围神经病变的加重和静脉血栓。

4．预后：

13例患者中2例死亡。其中例1因肺部感染及多脏器功能衰竭死亡，例2因肺部感染、肾功能不全死亡。其余患者病情平稳，至随访截止时仍在继续治疗中。

患者序号	既往治疗	遗传学检测结果	来那度胺	疗程	疗效	病程	转归	首发	不良反应
	疗程数量		用量					症状
例1	7	未做	25mg	2	SD	49	存活	骨痛	恶心呕吐
								乏力	白细胞降低
例2	6	1号染色体CKS1B	25mg	5	VGPR	22	存活	乏力	血小板减少皮肤瘙痒
		基因扩增阳性
例3	1	染色体：46，XY[20]	25mg	1	SD	20	存活	头晕	血小板减少
								腹胀
								血小板减少
例4	2	未做	25mg	2	CR	27	存活	骨痛	无
例5	6	未做	25mg	3	VGPR	21	存活	胸闷	无
例6	11	未做	20mg	2	VGPR	74	存活	头晕	白细胞血小板减少
								乏力
例7	4	染色体：46，XY[20]	25mg	2	VGPR	19	存活	骨痛	无
例8	4	未做	25mg	4	Scr	54	存活	发热	无
								气短
例9	0	CKS1B基因扩增阳性	25mg	1	PR	11	存活	乏力	三系减少
		IgH基因重排阳性，CCND1/IgH融合基因
		阳性，TB-1基因缺失
		阳性，TP53基因缺失
		阳性。染色体46，XY
例10	0	CKS1B基因扩增阳性	25mg	1	死亡	1	死亡	骨痛	肝功异常血小板、白细胞减少
		IgH基因重排阳性，CCND1/IgH融合基因
		阳性， 染色体45，XY,der(13;14)
		(q10;q10)[4]
例11	14	IgH基因重排阳性，	25mg		死亡	50	死亡	骨痛
		CCND1/IgH融合基因
		阳性，1号染色体CKS1B基因扩增阳性
		染色体：46，XY[20]
例12	8	未做	25mg	3	PR	72	存活	乏力	全血减少
例13	0	基因重排阴性	25mg	1	PR	1	存活	乏力	无
		染色体46，XX[1]

讨论

来那度胺治疗多发性骨髓瘤的作用机制：

1）来那度胺的免疫调节作用，他不仅可以降低IL-6和TNF-α的水平，而且还能抑制IL-6和骨髓瘤细胞以及IL-6与骨髓间充质细胞的相互作用，从而促进了骨髓瘤细胞的凋亡[8]。

2）来那度胺的抗血管新生作用，能够显著降低血管生成因子VEGF和IL-6的表达，从而抑制肿瘤血管生成。

3）直接抗肿瘤作用：直接抑制骨髓瘤细胞的增殖，导致肿瘤细胞生长停滞。

4）作用于骨髓瘤微环境，降低酒石酸盐-抗酸性磷酸盐阳性的破骨细胞的生长。

本研究中10例复发难治多发性骨髓瘤患者在使用包含来那度胺的方案治疗前，都有多次以硼替佐米或沙力度胺等一线药物治疗经历，后均复发，表现为血或尿免疫球蛋白、轻链升高，蛋白电泳Ｍ蛋白增加等，为典型RRMM。应用来那度胺联合**以及硼替佐米治疗1-2个周期后病情进展得到控制，部分患者骨髓瘤细胞比例下降明显，M蛋白定量和血?2微球蛋白降低，说明来那度胺能够使部分患者减轻肿瘤负荷。本研究中的3例NDMM患者，一例患者因年龄偏大，化疗过程中出现肺部曲霉菌感染，导致呼吸衰竭死亡。其他两名患者均达到部分缓解。本研究13例患者均未出现静脉血栓，血象下降随着化疗终止，逐渐自行上升，头晕、乏力缓解，进一步说明了来那度胺的安全性。

RajkumarSV等[9]以来那度胺联合**来治疗34例NDMM患者，研究结果表明来那度胺和**联合用药是一种非常安全有效的疗法，不良反应更容易控制。来那度胺广泛的抗肿瘤及免疫调节作用机制决定了它在多发性骨髓瘤治疗中的地位。目前，70多个国家已将来那度胺列为初治MM的一线用药，为初治MM的临床治疗开辟了新的途径。在我国，由于来那度胺价格昂贵，对于初治MM患者临床医师尚未将其首选作为一线治疗药物。随着我国医保政策的逐步完善，相信会有越来越多的多发性骨髓瘤患者能从来那度胺的治疗中获益。

参考文献

【1】 Mikhael J R. A practical approach to relapsed multiple myeloma[G].//Education program for the 56th annual meeting of the American society of hematology, San Francisco, 2014 [J] .Hematology, 2014，(6/9) :262-267.

【2】2Clark CA, Cornell RF, Scott EC, et al. Management of relapsed and refractory multiple myeloma in modem times：Incorporating new agents into decision-making [J]．Am J Hematol，2016，91(10)：1044—1051．DOI：10．1002／ajh．24478．

【3】 Moreau P, Masszi T, Grzasko N, et al. Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma [J]．N Engl J Med，2016; 374(17)：1621—1634．DOI： 10．1056／NEJMoal516282．

【4】  Kyle RA, Rajkumar SV. Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma. Leukemia, 2009,23 (1) : 3-9.

【5】 Kumar S，Paiva B，Anderson KC，et a1．International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma[J1．Lancet Oncol，2016，17(8)：e328—346．DOI：10．1016／S1470—2045(16)30206-6．

【6】Kim K, Kim SJ, Voelter V, et al. Lenalidomide with dexamethasone treatment for relapsed/refractory myeloma patients in Korea-experience from 110 patients[J].Ann Hematol,2014,93(1):113-121.

【7】Hou J, Du X, Jin J, et al. A multicenter, open-label, phase 2 study of lenalidomide plus low-dose dexamethasone in Chinese patients with relapsed/refractory multiple myeloma: the MM-021 trial [J].J Hematol Oncol,2013,6(1):41.

【8】周小辉，唐晓琼.来那度胺在血液系统疾病治疗中的研究进展[J]. 检验医学与临床.2017,14(8):1193-1197.

【9】Rajkumar SV，Hayman SR，Lacy MQ，et al. Combination therapy with lenalidomide plus dexamethasone（Rev/Dex）patients with advanced multiple myeloma [J]. LeukLymphoma，2008，49（3）：502.