郭启煜：二甲双胍临床定位值得商榷

　　在《中国2型糖尿病防止指南》的“2型糖尿病高血糖控制的策略和治疗路径”部分明确建议：“2型糖尿病药物治疗的首选药物是二甲双胍。如果没有禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中。”之所以进行如此建议，指南编写说明进行了如下的解释：“关于糖尿病治疗流程图，近年来我国2型糖尿病患病率明显增高，且肥胖或超重者比例增加。一些研究证明二甲双胍对体重正常者也有良好的疗效。因此，在生活方式干预的基础上首选二甲双胍，如不能达标再采取进一步的措施。”

　　回顾指南编写发展历史，《2004版中国糖尿病防止指南》和《2007版中国2型糖尿病防止指南》中明确指出，二甲双胍的临床定位是肥胖或超重2型糖尿病患者的首选用药，而对于体重正常人群，二甲双胍同其他类口服降糖药一起作为一线用药之一。2010版指南最显著的更新之一，就是把二甲双胍原本在肥胖和超重人群中的首选地位扩展到了整个2型糖尿病患者人群。

　　指南的这一显著更新迅即引发了诸多的不解与争议。我们是在顺应世界潮流吗?我们中国的指南是否应该符合中国的国情与疾病特点?指南应该如何体现地域和民族的差异?二甲双胍的首选地位在中国是否具有扎实、充分的循证医学证据的支持?指南调整的依据是否充分?

　　由此可见，二甲双胍在中国指南中的临床定位的确有值得商榷的地方。在中国的临床实践中，二甲双胍到底应该是一线首选药物，还是一线药物之一，这个问题很值得探讨。

　　对于二甲双胍的优势，指南做了简明的阐述：“临床试验显示，二甲双胍可以使HbA1c下降1%~2%，并可使体重下降。在 UKPDS试验中，二甲双胍还可减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡。单独使用二甲双胍不导致低血糖，但二甲双胍与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性。”这些确是大家所公认的。但是，因此将二甲双胍推荐为首选，似乎理由并不够充分。

　　我个人认为，将二甲双胍作为一线药物之一的临床定位似乎更加适合。原因如下：

　　1、作用机制

　　虽然二甲双胍的作用机制得到了广泛的研究，但其确切的分子和生化作用机制并未得到完全阐释。目前大家倾向于认为，二甲双胍是通过发挥几种生理作用来降低血糖的。在这些机制中，获得公认的最主要的作用机制为通过降低糖异生作用来减少肝糖输出。二甲双胍对脂代谢的作用比较轻微，因而在降低肝糖输出中不起主要作用。二甲双胍增加骨骼肌胰岛素介导的葡萄糖处理能力的作用轻微，多项研究中在排除了体重减轻因素的作用后，二甲双胍并未显示出对周围组织胰岛素介导的葡萄糖摄取有明显的作用。

　　所以从机制上讲，二甲双胍是通过抑制糖异生作用降低肝糖输出从而降低空腹血糖的药物。对于伴有肝糖输出增高的糖尿病患者固然是有益的，但是，对于那些肝糖输出基本正常，主要以餐后血糖增高为主的患者，其疗效是不言而喻的。

　　而2004年上海社区和2007~2008年全国部分省市流行病学调查的结果显示，中国居民新诊断的糖尿病患者中，有近50%患者是单纯以餐后或负荷后血糖升高为主的。这个接近半数的人群是否适合首选二甲双胍治疗呢?阿卡波糖等糖苷酶抑制剂是否更适合这个人群呢?

　　2、对体重和胰岛素抵抗的影响

　　该指南把二甲双胍列为首选的一个重要原因是“中国糖尿病人群肥胖和超重的比例增加”，指南援引了2007至2008年全国部分省市调查的资料：“按WHO诊断标准，超重占25.1%，肥胖占5%;与1992年及2002年相比，超重和肥胖的比例均有大幅度增加。”也就是说超重和肥胖人群的比例已达30%左右。在原指南中，这是二甲双胍的首选人群。目前的30%的比例是否足以将二甲双胍扩展至整个人群呢?

　　在某些研究中，二甲双胍确实是降低体重的;而在另外一些研究中，二甲双胍则增加了体重;也有研究显示，二甲双胍对体重没有显著影响。例如，在著名的 UKPDS研究中，二甲双胍治疗组的体重增加不明显，与常规治疗组相似。尽管文献中没有正式提出二甲双胍治疗中体重下降的原因，但出现体重下降的患者，往往伴有食欲的下降。

　　综上所述，二甲双胍对体重的影响总体来说是中性的。正如许多文献在描述二甲双胍优点时所做的表述“二甲双胍不增加体重。”

　　二甲双胍能够改善胰岛素抵抗吗?有些研究显示二甲双胍具有改善胰岛素抵抗的作用，但其效能同噻唑烷二酮类药物是不可同日而语的。其改善胰岛素抵抗的作用主要在肝脏，通过改善肝脏的胰岛素抵抗，抑制糖异生作用，降低肝糖输出，从而降低空腹血糖。二甲双胍并未显示出对周围组织胰岛素介导的葡萄糖摄取的明显作用。

　　3、二甲双胍的继发性失效问题

　　在药物的继发性失效问题上，胰岛素促泌剂似乎得到了更多的关注。在很多人的印象中，胰岛素促泌剂的继发性失效问题是最为严重的。其实，二甲双胍的继发性失效问题同样值得关注。在糖尿病领域最重要也最著名的UKPDS研究中，单药维持糖化血红蛋白小于7%的比例，在3年时，格列苯脲和氯磺丙脲等磺脲类药物为45%，二甲双胍为44%，二甲双胍并未优于磺脲类药物;9年时，磺脲类药物为21%，而二甲双胍则仅为13%，明显低于磺脲类药物。这一点，在确立降糖药物临床定位时是否也应给予关注呢?

　　4、二甲双胍的微血管和大血管获益

　　在UKPDS研究中，342例新诊断的肥胖2型糖尿病患者被随机分配到二甲双胍治疗组。UKPDS及其10年随访研究的结果均显示，二甲双胍虽然没有显著降低肥胖2型糖尿病患者微血管并发症的风险(P值分别为 0.19和0.31)，但却显著减少了肥胖2型糖尿病患者的心血管事件和死亡。这种降低作用与常规治疗组相比差异显著，但与其他强化治疗组相比就不那么显著。UKPDS研究中所显示的二甲双胍在肥胖人群中微血管的未获益和大血管的获益是否能推广到整个人群呢?

　　综上所述，二甲双胍确实有很多优异之处，但也存在诸多不确定性和不足之处。我们在确定药物的临床定位时，应综合判断，理性评估。我认为，二甲双胍作为糖尿病治疗一线药物之一的定位是没有问题的，但作为首选，是值得商榷的。

　　指南之所以把二甲双胍列为首选，应该是考虑到了药物经济学的问题，正如指南中所提到的，“根据药物卫生巾济学、疗效和安全性等方面的临床证据以及我国国情等因素权衡考虑后推荐的主要药物治疗路径。”这是可以理解的。二甲双胍毕竟是个老药，国内大多数制药企业都能够生产，品质稳定，物美价廉，能为大多数患者所接受。

　　我们应理性解读指南，辩证参考指南，慎重临床实践。